Das Phäochromozytom und das Paragangliom sind gutartige Wucherungen in der Nebennierenrinde bzw. in den Nebennierenmark-Zellen. Diese Tumoren produzieren häufig Hormone, die den Blutdruck stark steigern, und sind schwierig zu kontrollieren, wenn sie sich bereits ausgebreitet haben. Die meisten Fälle von metastasiertem Phäochromozytom und Paragangliom werden durch eine Fehlregulation des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α) verursacht. Belzutifan kann bei Patienten mit bestimmten Blutkrankheiten die Wirkung von Tumoren verringern.

Die Ergebnisse zeigen, dass rund ein Viertel der insgesamt 72 Patientinnen und Patienten, die an der Studie teilnahmen, eine deutliche Tumorverkleinerung erlebte und 85 % der Teilnehmenden zumindest ein dauerhaftes Stillstehen der Krankheit erreichten – also ohne Fortschreiten über längere Zeit stabil blieben. Die mediane Ansprechdauer betrug 20,4 Monate mit einer medianen progressionsfreien Überlebensdauer von 22,3 Monaten. Nach zwei Jahren lebten noch etwa 76 % der Teilnehmenden.

Ein weiterer interessanter Befund war, dass bei einem Drittel derjenigen, die Bluthochdruckmedikamente benötigten, die Dosis nach Beginn der Behandlung deutlich reduziert werden konnte – ein Hinweis darauf, dass Belzutifan auch den hormonellen Einfluss der Tumoren günstig beeinflusst. 

Nebenwirkungen traten häufig auf – fast alle Teilnehmenden (11%) berichteten über unerwünschte Effekte. Acht Teilnehmer hatten behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen. Allerdings sind diese Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten, die für das metastasierte Phäochromozytom eingesetzt werden, eher weniger beeinträchtigend. 

Insgesamt deutet diese Studie darauf hin, dass Belzutifan eine wirksame und dauerhafte Behandlungsoption für Menschen mit fortgeschrittenem Phäochromozytom oder Paragangliom sein kann, für die es bislang nur begrenzt wirksame Therapien gab.

Publikation
Camilo Jimenez, Mikkel Andreassen, Alice Durand, Sophie Moog, Andrew Hendifar, Staffan Welin, Francesca Spada, Rohini Sharma, Edward Wolin, Joseph Ruether, Rocio Garcia-Carbonero, Martin Fassnacht, Jaume Capdevila, Jaydira Del Rivero, Othon Iliopoulos, Olivier Huillard, Raymond Jang, Knut Mai, Elena Artamonova, Andreas Hallqvist, Tobias Else, Amos Odeleye-Ajakaye, Alexander Gozman, Girish S Naik, Alfredo Berruti 26; LITESPARK-015 Investigators. Belzutifan for Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2504964. Epub 2025 Oct 18. PMID: 41124218.
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Ein möglicher Kandidat hierfür, das Agouti-related Peptide (AgRP), ein appetitanregendes Neuropeptid des Hypothalamus, wird auch von der Nebenniere produziert. Seine Expression in Nebennierentumoren war jedoch bislang unklar. 

In einer groß angelegten Würzburger Querschnittsanalyse untersuchte ein Team der Endokrinologie die AgRP-Spiegel in Gewebe und Plasma von Patientinnen und Patienten mit ACC, gutartigen Nebennierentumoren (Adenome) und anderen malignen Erkrankungen.

Dabei zeigte sich, dass bei Patientinnen und Patienten mit ACC im Vergleich zu Adenomen und anderen Krebsarten deutlich höhere AgRP-Werte gemessen wurden, sowohl im Tumorgewebe als auch im Blut.

Besonders interessant war, dass hohe AgRP-Werte eng mit der Tumorlast zusammenhingen: Je größer der Tumor oder je mehr Metastasen vorhanden waren, desto höher war auch der AgRP-Spiegel im Blut. Außerdem hatten Betroffene mit erhöhten AgRP-Werten insgesamt eine schlechtere Prognose – die Erkrankung schritt schneller voran und die Überlebenszeit war kürzer.

Die starke Assoziation mit der Tumorlast und der Prognose unterstreicht das Potenzial von AgRP als Biomarker bei ACC, um den Schweregrad der Erkrankung besser einzuschätzen, Therapien gezielter zu planen und möglicherweise auch in der Tumornachsorge. Weitere Studien sind allerdings notwendig und bereits in Planung, bevor dieser Marker routinemäßig in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann.

Publikation
Mario Detomas, Lisa R Kagan, James F H Pittaway, Marc P Schauer, Simon Kloock, Niklas Geiger, Otilia Kimpel, Martin Fassnacht, Barbara Altieri, Ulrich Dischinger, Agouti-related peptide: a promising prognostic biomarker in adrenocortical carcinoma. Results from a large single-centre cross-sectional analysis, European Journal of Endocrinology, Volume 193, Issue 5, November 2025, Pages 604–612, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf226

Durch die Operation kommt es zu durchgreifenden Änderungen diverser endogener Stoffwechselhormone, sowie zu einem Rückgang der systemischen Entzündung, mit nachhaltigen Auswirkungen auf Adipositas-assoziierte Komorbiditäten. Eine genaue Kenntnis über die Vergleichbarkeit von hormonellen Veränderungen des Stoffwechsels zwischen Menschen und Versuchstieren (hier Ratten) ist eine Grundvoraussetzung für den sinnvollen Einsatz von Tierversuchen, die unterschiedliche Physiologie ist jedoch nicht ausreichend erforscht.

Ein Team der Würzburger Universitäts-Endokrinologie und Chirurgie untersuchte 20 stark übergewichtige Personen vor und ein Jahr nach einer RYGB-Operation sowie übergewichtige Ratten sieben Wochen nach einem entsprechenden Eingriff. In den Blutproben wurden verschiedene metabolische Hormone, Entzündungsmarker und Aminosäuren mit verschiedenen Messmethoden bestimmt.

Ein Jahr nach der Operation sanken beim Menschen vor allem die Nüchternspiegel von Insulin und Leptin, passend zur Besserung der Insulinsensitivität sowie der Abnahme der Körperfettmasse. Unerwartet fielen bei Menschen auch die appetithemmenden Hormone GLP-1 und PYY nach der Operation ab, während sie bei den Ratten anstiegen. Es ist davon auszugehen, dass die Effekte dieser Hormone eher postprandial, also nach dem Essen, von Bedeutung sind, darüber hinaus werden im Laufe der Zeit regulatorische Mechanismen neu justiert. Entzündungsmarker wie IL-6 und MCP-1 gingen beim Menschen deutlich zurück, was auf die entzündungshemmende Wirkung des Eingriffs hinweist. Dies ist vor allem für die Gesundheit, beispielsweise für das Herz-Kreislauf- und Stoffwechselsystem, relevant. Bei Ratten war dieser Effekt allerdings nicht festzustellen.

Die Forscher beschäftigten sich auch mit der Frage, ob anhand von Nüchternspiegeln diverser Stoffwechselhormone Patientinnen und Patienten identifiziert werden können, die besonders von einer solchen Operation profitieren würden. Patientinnen und Patienten mit höheren GLP-1-Werten vor der OP verloren tendenziell mehr Gewicht. Daher könnte das Hormon als prognostischer Marker dabei helfen, im Voraus einzuschätzen, wer besonders gut auf die Operation anspricht. Die essentielle Aminosäure Leucin zeigte eine positive Korrelation mit dem GLP-1-Wert nach zwölf Monaten bei Menschen, jedoch nicht bei Ratten. Eine gesonderte Ergänzung der Nahrung mit dieser Aminosäure könnte daher sinnvoll sein.

Insgesamt zeigt die Studie, dass der Magenbypass nicht nur zu einer Gewichtsreduktion führt, sondern auch tiefgreifende hormonelle und entzündungsbezogene Veränderungen auslöst. Diese verlaufen beim Menschen teils anders als im Tiermodell. Die Unterschiede zwischen Mensch und Tiermodell, insbesondere hinsichtlich der Entzündungsreaktion, zeigen einmal mehr, dass Tierdaten nur mit Vorsicht auf Menschen übertragen werden können.

Simon Kloock, Lukas Scheller, Julia Hasinger, Ilja Balonov, Max Kurlbaum, Martin Fassnacht, Ann-Cathrin Koschker, Florian Seyfried, Ulrich Dischinger. In-depth analysis of metabolic hormones and inflammatory markers following Roux-en-Y gastric bypass in humans and rodents: similarities and differences. Diabetes Research and Clinical Practice. Volume 229, 2025, 112923, ISSN 0168-8227, https://doi.org/10.1016/j.diabres.2025.112923.

Eine Überproduktion von Aldosteron führt zu Bluthochdruck und erhöht das Risiko für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen. Das Fettgewebe ist in diesen Prozessen nicht nur als Energiespeicher involviert, sondern auch als direkter Wirkort von Aldosteron. Obwohl die Nebenniere komplett von einem Fettdepot umgeben ist, ist bei primärem Hyperaldosteronismus die Wechselwirkung zwischen der Nebenniere und dem Fettgewebe noch nicht gut untersucht.

Um zu verstehen, wie Tumor- und Fettgewebe miteinander kommunizieren – sowohl durch lokal (parakrin) wirkende Stoffe als auch durch Hormone, die über das Blut (endokrin) wirken – untersuchten Forschende der Endokrinologie an der Universität Würzburg in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Leipzig, ob und wie sich das Fettgewebe rund um die Nebennieren und unter der Haut bei Patientinnen und Patienten mit einem Aldosteron-produzierenden Adenom (APA), also einem gutartigen hormonaktiven Tumor der Nebenniere, im Vergleich zu Menschen mit einem gutartigen nicht-funktionalen Nebennierentumor (NFA) verhält. 

Zunächst analysierten sie, welche Gene in den Fettzellen unterschiedlich exprimiert wurden. Mit immunhistochemischen Methoden untersuchten sie zudem, wie stark bestimmte Proteine (z. B. Leptin, Adiponectin oder Signalproteine) in den Fettzellen ausgeprägt sind. Im Vergleich zur NFA-Gruppe fanden die Forschenden bei den APA-Patientinnen und -Patienten viele Unterschiede in der Genexpression der Fettzellen. In beiden Fettbereichen (unter der Haut und um die Nebenniere) waren Gene mit Bedeutung für Inflammation weniger aktiv. Fettabbau-Wege (Lipolyse) hingegen waren bei den Patientinnen und Patienten mit APA im Unterhautfett stärker aktiviert. Die Immunfärbung zeigte, dass bestimmte Proteine mit Zusammenhang dazu im Unterhautfettgewebe von APA-Patientinnen -Patienten stärker vorhanden sind als bei Kontrollpersonen.

Die Autorinnen und Autoren schließen aus diesen Befunden, dass bei APA nicht nur Botenstoffe produziert werden, die den Körper systemisch beeinflussen, sondern auch lokal auf das umgebende Fettgewebe wirken (parakriner Einfluss). Umgekehrt kann das Fettgewebe auch Rückwirkungen auf den Tumor haben. Diese „Kommunikation” zwischen Tumor und Fettgewebe könnte erklären, warum Menschen mit übermäßigem Aldosteron oft auch Herz-Kreislauf- und Stoffwechselprobleme entwickeln. Zugleich eröffnen sich mögliche diagnostische Wege: Da subkutanes Fett relativ leicht zugänglich ist, könnten bestimmte Veränderungen dort in der Diagnostik der APA relevant sein.

Simon Kloock, Lisa Kagan, Christian Ziegler, Mugdha Srivastava, Anke Tönjes, Nada Rayes, Nicolas Schlegel, Niklas Geiger, Matthias Blüher, Martin Fassnacht, Ulrich Dischinger, Adipose tissue signaling in aldosterone-producing adenomas: paracrine and endocrine effects, European Journal of Endocrinology, Volume 193, Issue 4, October 2025, Pages 440–452, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf190

Weniger als zehn Prozent dieser Nebennieren-Zufallstumoren sind bösartig, weitere zehn Prozent führen zu einem starken Hormonüberschuss, die restlichen 80 Prozent wurden lange Zeit zu den klinisch hormoninaktiven Tumoren gezählt, von denen die Hälfte jedoch eine leicht erhöhte Produktion des Hormons Kortisol aufweist. Dass dieser leichte Kortisolüberschuss nicht zu unterschätzen ist, zeigte eine von Martin Fassnacht initiierte Studie, die im Jahr 2022 in The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde. Bei mehr als 3.500 Patientinnen und Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom war damals eine erhöhte Kortisolausschüttung mit vermehrten Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.

In der CHIRACIC-Studie wurde nun untersucht, wie sich die chirurgische Entfernung eines einseitigen Inzidentaloms mit leicht erhöhter Kortisolproduktion auf den Blutdruck auswirkt.Die Ergebnisse zeigten, dass die operative Entfernung dieser Tumoren zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks führte und in einigen Fällen sogar eine Heilung des Bluthochdrucks ermöglichte. 

Weitere Informationen finden Sie in der Pressemeldung „Vom Bluthochdruck geheilt“

Antoine Tabarin, Stéphanie Espiard, Timo Deutschbein, Laurence Amar, Delphine Vezzossi, Guido Di Dalmazi, Yves Reznik, Jacques Young, Rachel Desailloud, Bernard Goichot, Delphine Drui, Guillaume Assié, Hervé Lefebvre, Knut Mai, Frédéric Castinetti, Sandrine Laboureau, Massimo Terzolo, Amandine Ferriere, Aurore Georget, Eric Frison, Marie-Christine Vantyghem, Martin Fassnacht & Philippe Gosse, and the CHIRACIC Collaborators. Surgery for the treatment of arterial hypertension in patients with unilateral adrenal incidentalomas and mild autonomous cortisol secretion (CHIRACIC): a multicentre open-label superiority randomized controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Published Online May 12, 2025. doi.org/10.1016/ S2213-8587(25)00062-2

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Ein Team der Endokrinologie, allen voran Irina Chifu und Stefanie Hahner, wollte wissen, ob sich dieser sogenannte Methylierungsstatus von FKBP5 eignet, um die Qualität der Cortison-Ersatztherapie zu beurteilen.

Sie untersuchten in einer explorativen Querschnittsanalyse mit 120 Patientinnen und Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz das Methylierungsmuster des FKBP5-Gens und verglichen es mit der tatsächlichen Medikamentendosis (Hydrocortison), den Cortisolwerten im Speichel und Urin, ärztlichen Therapieempfehlungen und einem klinischen Bewertungsmaß zur Einschätzung der Cortisolexposition. Außerdem wurde der Vergleich zu einer Patientengruppe gezogen, die zu viel Cortisol produziert, also Patientinnen und Patienten mit hormonproduzierendem Nebennierentumor (CPA).

Es zeigte sich, dass weniger Methylierung am FKBP5-Gen mit einer höheren Cortisondosis und höheren Cortisolwerten verbunden war. Patientinnen und Patienten, denen eine Erhöhung der GK-Dosis empfohlen wurde, zeigten einen höheren Methylierungsgrad als jene, bei denen eine Reduktion oder Beibehaltung empfohlen wurde. Die Methylierungsmuster bei Patientinnen und Patienten mit Nebenniereninsuffizienz waren ähnlich oder sogar niedriger als bei den Tumorpatientinnen und –patienten. Dies könnte auf Spitzenwerte von Cortisol durch die bislang im Vergleich zur natürlichen Cortisolausscheidung bei Gesunden unphysiologische Cortisol-Ersatztherapie hindeuten könnte.

Da der FKBP5-Methylierungsstatus mit der Cortisondosis zusammenhängt, ist er ein vielversprechender Marker, um die Angemessenheit der Therapie besser einschätzen zu können. Das könnte in Zukunft helfen, eine individuellere und feinere Dosierung der Ersatztherapie zu ermöglichen – und damit Über- oder Unterbehandlungen zu vermeiden.

Irina Chifu, Anna-Lena Richter, Juliane Lippert, Mario Detomas, Carolin Scheuermann, Sabine Herterich, Birgit Harbeck, Janik Freytag, Barbara Altieri, Stefanie Hahner, FKBP5 Methylation in Adrenal Insufficiency: New Insights into Assessing the Quality of Glucocorticoid Replacement, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025; dgaf383, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf383

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Stefanie Hahner und Andreas Schirbel wollten gemeinsam mit einem interdisziplinären Team herausfinden, ob eine Kombination aus zwei modernen Bildgebungsverfahren - molekulare Bildgebung mit [18F]Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (FDG PET) und die in Würzburg etablierte nebennierenspezifische [123I]Iodometomidat-Einzelphotonen-Emissionstomographie (IMTO SPECT) - die nicht-invasive Klassifizierung von ACA verbessert.

In der multizentrischen Studie wurden 85 Patientinnen und Patienten aufgenommen, bei denen eine Operation geplant war. Die Ergebnisse der Bildgebung wurden mit den tatsächlichen Befunden aus der Gewebeuntersuchung nach der Operation verglichen. 

Es zeigte sich, dass die kombinierte FDG/IMTO-Bildgebung ACA mit sehr hoher Sicherheit (Spezifität ~96 %) erkennen, also diese gutartigen Tumoren zuverlässig identifizieren und damit helfen könnte, unnötige Operationen zu vermeiden, die bisher basierend auf der meistens durchgeführten konventionellen Bildgebung erfolgen.

Weil ein Teil der eigentlich gutartigen Tumoren (ACA) unerwartet hohe FDG-Aktivität zeigte, wurden jedoch immer noch einige gutartige Tumoren fälschlich als verdächtig eingestuft.

Für bösartige Tumoren wie das adrenokortikale Karzinom (ACC) waren sowohl die CT als auch die FDG-Bildgebung sehr empfindlich, aber weniger genau bei der Abgrenzung von gutartigen Tumoren – es kam also häufiger zu „falschem Alarm“.

Hahner S, Hartrampf P, Beuschlein F, Miederer M, Miehle K, Schlötelburg W, Fuß CT, Pfluger T, Fottner C, Tönjes A, Herrmann K, Amthauer H, Reincke M, Schreckenberger M, Sabri O, Werner J, Reuter M, Kircher S, Arlt W, Fassnacht M, Konrad Buck A, Müller HH, Schirbel A; FAMIAN investigators. Combined [¹⁸F]Fluorodeoxyglucose PET and [¹²³I]Iodometomidate-SPECT for diagnostic evaluation of indeterminate adrenal neoplasias-the cross-sectional diagnostic test accuracy study FAMIAN. EBioMedicine. 2025 Jun;116:105735. doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105735. Epub 2025 May 20. PMID: 40398350; PMCID: PMC12148602.

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