Eine Forschergruppe vom UKW und dem Klinikum der Universität München (LMU) untersuchte die Wirksamkeit von CDK4/6-Hemmern bei Darmkrebs - mit vielversprechenden Ergebnissen. Die einst für Brustkrebs entwickelten Medikamente bremsen auch das Wachstum von Darmkrebszellen wirksam, selbst bei therapieresistenten Tumoren. Entscheidend für den Therapieerfolg ist das Protein p16: Krebszellen mit hoher p16-Expression sprechen schlechter auf die Behandlung an. Das Protein könnte als Biomarker dienen, um Betroffene zu identifizieren, die besonders profitieren. Die von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderte Studie wurde in der Fachzeitschrift „Cellular Oncology" publiziert und könnte den Weg für individualisierte Therapieansätze ebnen. 

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Publikation
Julia S. Schneider, Najib Ben Khaled, Liangtao Ye, Ralf Wimmer, Linda Hammann, Alexander Weich, Christoph Suppan, Ujjwal M. Mahajan, Andreas Jung, Jörg Kumbrink, Gerald Denk, Monika Rau, Volker Kunzmann, Solveig Kuss, Jens Neuman, Julia Mayerle, Andreas Geier, Heike M. Hermanns, Enrico N. De Toni & Florian P. Reiter. Efficacy of CDK4/6 Inhibition in colorectal cancer and the role of p16 expression in predicting drug resistance. Cell Oncol. 48, 1363–1375 (2025). https://doi.org/10.1007/s13402-025-01080-7 

Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260

Daher sind Therapien nötig, die mehrere Zielstrukturen gleichzeitig angreifen können.

In einer Studie, veröffentlicht in Molecular Therapy (Cell Press), hat ein UKW Team CAR-T-Zellen gegen Lymphome weiterentwickelt: Die Zellen tragen zusätzlich einen P329G-Adapter-CAR. Diese dualen ConvAD-CAR-T-Zellen lassen sich mithilfe spezieller Antikörper flexibel auf verschiedene Tumormerkmale ausrichten.

In vorklinischen Lymphommodellen, in denen Tumorzellen ihren Zielstrukturen entkommen, zeigten ConvAD-CAR-T-Zellen in Kombination mit passenden Adapter-Antikörpern eine deutlich höhere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen mit fester Zielbindung. Selbst wenn die Tumorzellen zwei Zielmerkmale verloren hatten, blieben die ConvAD-CAR-T-Zellen aktiv und konnten einen Rückfall wirksam verhindern.

Publikation: 
Zeno Riester, Marlena Surowka, Nicole Seifert, Diana Darowski, Arindam Ghosh, Peter Spieler, Justus Weber, Reto Gianotti, Fabian Freitag, Miriam Alb, Thomas Nerreter, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Markus Sauer, Ekkehard Moessner, Hermann Einsele, Claudia Ferrara-Koller, Christian Klein, Michael Hudecek, Sophia Danhof. Co-expression of an adapter CAR retains efficacy of CAR T cells after single and dual antigen loss in lymphoma. Mol Ther. 2025 Oct 24:S1525-0016(25)00867-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.10.046  Epub ahead of print. PMID: 41137393.
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Dort wurde ein Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vorgestellt, der zusätzlich zur bereits bekannten, behandelbaren Mutation des EGFR-Gens eine CTNNB1-Mutation (β-Catenin) aufwies. Diese CTNNB1-Mutation wurde bisher eher mit schlechteren Krankheitsverläufen in Verbindung gebracht. Überraschenderweise blieb der Patient unter seiner laufenden Therapie über einen langen Zeitraum stabil. Gemeinsam mit Dr. Horst-Dieter Hummel, dem Leiter des Würzburger Standorts im nationalen Netzwerk Genomische Medizin (nNGM), und Jonas Kulhavy, einem Naturwissenschaftler im nNGM-Team, ging Vivek Venkataramani, Onkologe in der Medizinischen Klinik II und Studienarzt im NCT WERA, dieser Beobachtung systematisch nach. Die Ergebnisse ihrer Analyse wurde im Journal of Clinical Oncology (JCO) Precision Oncology, einer der führenden internationalen Fachzeitschriften für personalisierte Krebsmedizin, veröffentlicht.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (englisch non-small cell lung cancer, NSCLC) ist die häufigste Form von Lungenkrebs. Etwa 80–85 % aller Lungenkrebsfälle gehören zu dieser Gruppe. Eine der bekanntesten genetischen Veränderungen beim NSCLC ist die sogenannte EGFR-Mutation. EGFR steht für „Epidermal Growth Factor Receptor“ und wirkt wie ein Gaspedal für das Zellwachstum. Es wird normalerweise nur dann betätigt, wenn neue Zellen benötigt werden, beispielsweise bei der Wundheilung. Durch die Mutation ist das Pedal jedoch dauerhaft „durchgedrückt“, sodass sich Zellen unkontrolliert vermehren und das Krebswachstum beschleunigt wird. Weil dieser sogenannte onkogene Treiber so klar identifizierbar ist, gibt es moderne Medikamente, die gezielt eingreifen und das Wachstum bremsen.

Kommt jedoch eine weitere Mutation des β-Catenin-Gens (CTNNB1), das das Zellwachstum steuert, hinzu, galt das bislang als schlechtes Omen. Viele Fachleute nahmen an, dass zwei aktivierte Wachstumsmotoren den Tumor aggressiver und schwerer behandelbar machen. Die neue Analyse zeigt jedoch das Gegenteil: Gerade dieses Zusammenspiel scheint die Wirkung der EGFR-gerichteten Medikamente zu verstärken und sorgt dafür, dass Betroffene eine günstigere Prognose haben.

Vivek Venkataramani, Horst Hummel und Jonas Kulhavy, der Erstautor der Studie, analysierten zunächst die genetischen Daten von 1.804 Patientinnen und Patienten mit NSCLC am UKW. Dabei identifizierten sie 15 weitere Betroffene mit der gleichen Doppelmutation. „Die Konstellation war zwar selten, aber die klinische Beobachtung zu auffällig, um sie zu ignorieren“, betont Hummel. Da die Zahl der Fälle in Würzburg allein nicht ausreichte, wurde die Thoraxklinik Heidelberg hinzugezogen, ein Partnerstandort im nNGM-Verbund unter der Leitung von Prof. Dr. Petros Christopoulos. Dort wurden elf weitere Fälle identifiziert. Durch die Zusammenführung der Daten entstand die weltweit größte dokumentierte Fallserie zu dieser Mutationskonstellation beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

Die Ergebnisse sind eindeutig: Menschen mit NSCLC und beiden Genveränderungen lebten nicht nur länger, sondern ihre Krankheit blieb auch deutlich länger stabil. Im Durchschnitt vergingen fast vier Jahre (44,5 Monate), bis die Erkrankung erneut fortschritt – mehr als doppelt so lange wie bei Patientinnen und Patienten mit nur einer EGFR-Mutation (15,2 Monate). Auch die Lebenserwartung war deutlich erhöht: Während die mittlere Überlebenszeit in der Vergleichsgruppe bei gut zwei Jahren (24,5 Monate) lag, war sie in der CTNNB1-Gruppe zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht– ein starkes Zeichen für einen anhaltenden Behandlungserfolg. Selbst nach Berücksichtigung anderer Faktoren wie Alter, Immunstatus oder zusätzlicher Genveränderungen blieb dieser Überlebensvorteil bestehen. Weitere molekulare Analysen untermauern das Bild einer biologisch günstigeren Tumorform: Tumoren mit dieser Doppelmutation wiesen seltener zusätzliche Risikofaktoren wie TP53-Mutationen oder MET-Amplifikationen auf, die häufig mit einem aggressiveren Verlauf und Therapieresistenz verbunden sind. TP53-Mutationen sind Fehler im Wächter-Gen, das normalerweise Krebszellen stoppt, bei MET-Amplifikationen handelt es sich um zu viele Kopien eines anderen Wachstumsrezeptors. 

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass nicht jede zusätzliche Genveränderung ein schlechtes Omen ist“, so Venkataramani. „Gerade diese Doppelmutation könnte künftig helfen, das Risiko von Patientinnen und Patienten genauer einzuschätzen und Behandlungen noch individueller zu gestalten. Das zeigt, wie wichtig molekulare Tumorboards sind, um solche Muster zu erkennen und gezielt zu nutzen.“

Die Forschenden weisen jedoch darauf hin, dass es sich um eine rückblickende Analyse handelt. „Unsere Daten liefern eine starke Hypothese“, so Kulhavy. „Jetzt müssen größere, vorausschauende Studien zeigen, ob sich diese Erkenntnisse auch in anderen Patientengruppen bestätigen lassen.“ 

Jonas Kulhavy, Katja Maurus, Miriam Blasi, Stephanie Brändlein, Simone Reu-Hofer, Julia Doll, Julia Böck, Albrecht Stenzinger, Daniel Kazdal, Jan Budczies, Valeria Roll, Volker Kunzmann, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Ralf Bargou, Maria-Elisabeth Goebeler, Jens Kern, Pius Jung , Markus Krebs, Manik Chatterjee, Petros Christopoulos, Vivek Venkataramani, Horst-Dieter Hummel. Impact of Baseline β-Catenin Comutations on Prognosis in EGFR-Mutant Lung Cancer. JCO Precis Oncol 9, e2400771(2025). https://doi.org/10.1200/PO-24-00771

Tumorzellen senden Signale in den nächstliegenden Lymphknoten, den Tumor-drainierenden Lymphknoten, auch als Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node, SLN) bezeichnet. Als Hauptakteure für die Umprogrammierung der Lymphknoten identifizierte die AG Riedel die sogenannten fibroblastischen Retikulumzellen (FRCs). Diese bilden das strukturelle Gerüst der Lymphknoten und setzen über die Zytokine CCL2 und CCL7 spezielle Signale frei, die Monozyten anziehen. Monozyten sind die größten Zellen der weißen Blutkörperchen und spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Das Team von Angela Riedel beobachtete jedoch, dass die Monozyten in den TNBC-Lymphknoten korrupt wurden und die Aktivität von T-Zellen blockierten, die normalerweise für die Zerstörung von Krebszellen verantwortlich sind. 

Mithilfe neuester Methoden, wie der räumlichen Transkriptomik, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, der Proteomik, und der Immunfluoreszenz, die eigenständig im Labor etabliert wurden, konnten die Forschenden entschlüsseln, dass sich diese suppressiven Monozyten zusammen mit FRCs und T-Zellen in bestimmten Nischen innerhalb der Lymphknoten ansammeln.

Doch wie kommt es dazu, dass die FRCs die Immunflucht unterstützen und die Bildung dieser gefährlichen prä-metastatischer Nischen begünstigen? Die FRCs werden über den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert. TLR4 ist eigentlich ein Sensor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, der wie eine Alarmanlage funktioniert und Gefahren meldet. Manchmal wird er jedoch vom Tumor missbraucht, um das Immunsystem zu bremsen. 

Durch die gezielte Inhibition in Kombination mit einer modernen PD1-Immuntherapie ließ sich bei Untersuchungen an Mäusen die T-Zell-Aktivität wiederherstellen und die Fernmetastasierung in der Lunge signifikant reduzieren. Das Team konnte in Proben von Patientinnen bestätigen, dass der gleiche Prozess auch beim Menschen mit TNBC zu erkennen ist. Somit besteht die Möglichkeit, dass Therapien, die auf diese Lymphknotenumgebung abzielen, auch die Aussichten für Patientinnen mit aggressivem Brustkrebs verbessern könnten.

Weitere Informationen zu Studie und den Vorarbeiten liefert die ausführliche Pressemeldung.

Greta Mattavelli, Moutaz Helal, Ana Cetkovic, Maximilian J. Krämer, Saskia-Laureen Herbert, Kilian Mielert, Tanja Schlaiß, Anna Frank, Emily Riemer, Mara John, Josefina del Pilar, Martinez Vasquez, Laura Kindl, Jonathan J. Swietlik, Benedikt O. Gansen, Marion Krafft, Emilia Stanojkovska, Hanna Fischer, Ute-Susann Albert, Jonas Bauer, Murilo Delgobo, Arpa Aintablian, Haisam Alattar, Manfred B. Lutz, Felix Meissner, Thordur Oskarsson, Leo Rasche, Gustavo Ramos, Andreas Rosenwald, Achim Wöckel, Angela Riedel. A TLR4-dependent fibroblast-monocyte axis in tumor-draining lymph nodes contributes to metastasis in triple-negative breast cancer. Immunity. 2025. ISSN 1074-7613. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.08.015

Diese T-Zellen verursachen die gefährliche Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD), eine häufige Komplikation nach der Übertragung fremder Stammzellen.

CD47 wirkt als „Don’t eat me“-Signal, das Makrophagen – die Fresszellen des Immunsystems – davon abhält, die alloreaktiven T-Zellen zu beseitigen. In Patientenproben und Mausmodellen zeigten die Forschenden, dass die übermäßige CD47-Expression das Überleben dieser Zellen fördert und die Entzündung verschlimmert.

Die Blockade von CD47 mit Antikörpern stellte die Fähigkeit der Makrophagen wieder her, schädliche T-Zellen zu eliminieren, verringerte die Entzündungen und verbesserte das Überleben in Tiermodellen.

Die Ergebnisse eröffnen ein vielversprechendes klinisches Potenzial für die CD47-Blockade zur Behandlung der GvHD, so Haroon Shaikh, Immunologe aus der Arbeitsgruppe von Andreas Beilhack. Shaikh teilt sich die Erstautorenschaft in der in der renommierten Fachzeitschrift Blood veröffentlichten Studie mit Cindy Flamann aus der Gruppe von Heiko Bruns vom Uniklinikum Erlangen. Das Team bereitet nun erste klinische Studien vor.

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Cindy Flamann, Haroon Shaikh, Carina Matos, Marina Kreutz, Hla Ali, Michael A. G. Kern, Maike Büttner-Herold, Benedikt Jacobs, Simon Völkl, Christopher Lischer, Christian Kellner, Johannes Berges, Katrin Bitterer, Domenica Saul, Manisha Goel, Cornelia S. Link-Rachner, Alma Zernecke, Daniela Weber, Dimitrios Mougiakakos, Andreas Mackensen, Andreas Beilhack, Heiko Bruns. Augmented CD47 expression impairs alloreactive T-cell clearance after allo-HCT, Blood, Volume 146, Issue 11, 2025, Pages 1359-1373, ISSN 0006-4971, https://doi.org/10.1182/blood.2023023056