Dort wurde ein Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vorgestellt, der zusätzlich zur bereits bekannten, behandelbaren Mutation des EGFR-Gens eine CTNNB1-Mutation (β-Catenin) aufwies. Diese CTNNB1-Mutation wurde bisher eher mit schlechteren Krankheitsverläufen in Verbindung gebracht. Überraschenderweise blieb der Patient unter seiner laufenden Therapie über einen langen Zeitraum stabil. Gemeinsam mit Dr. Horst-Dieter Hummel, dem Leiter des Würzburger Standorts im nationalen Netzwerk Genomische Medizin (nNGM), und Jonas Kulhavy, einem Naturwissenschaftler im nNGM-Team, ging Vivek Venkataramani, Onkologe in der Medizinischen Klinik II und Studienarzt im NCT WERA, dieser Beobachtung systematisch nach. Die Ergebnisse ihrer Analyse wurde im Journal of Clinical Oncology (JCO) Precision Oncology, einer der führenden internationalen Fachzeitschriften für personalisierte Krebsmedizin, veröffentlicht.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (englisch non-small cell lung cancer, NSCLC) ist die häufigste Form von Lungenkrebs. Etwa 80–85 % aller Lungenkrebsfälle gehören zu dieser Gruppe. Eine der bekanntesten genetischen Veränderungen beim NSCLC ist die sogenannte EGFR-Mutation. EGFR steht für „Epidermal Growth Factor Receptor“ und wirkt wie ein Gaspedal für das Zellwachstum. Es wird normalerweise nur dann betätigt, wenn neue Zellen benötigt werden, beispielsweise bei der Wundheilung. Durch die Mutation ist das Pedal jedoch dauerhaft „durchgedrückt“, sodass sich Zellen unkontrolliert vermehren und das Krebswachstum beschleunigt wird. Weil dieser sogenannte onkogene Treiber so klar identifizierbar ist, gibt es moderne Medikamente, die gezielt eingreifen und das Wachstum bremsen.

Kommt jedoch eine weitere Mutation des β-Catenin-Gens (CTNNB1), das das Zellwachstum steuert, hinzu, galt das bislang als schlechtes Omen. Viele Fachleute nahmen an, dass zwei aktivierte Wachstumsmotoren den Tumor aggressiver und schwerer behandelbar machen. Die neue Analyse zeigt jedoch das Gegenteil: Gerade dieses Zusammenspiel scheint die Wirkung der EGFR-gerichteten Medikamente zu verstärken und sorgt dafür, dass Betroffene eine günstigere Prognose haben.

Vivek Venkataramani, Horst Hummel und Jonas Kulhavy, der Erstautor der Studie, analysierten zunächst die genetischen Daten von 1.804 Patientinnen und Patienten mit NSCLC am UKW. Dabei identifizierten sie 15 weitere Betroffene mit der gleichen Doppelmutation. „Die Konstellation war zwar selten, aber die klinische Beobachtung zu auffällig, um sie zu ignorieren“, betont Hummel. Da die Zahl der Fälle in Würzburg allein nicht ausreichte, wurde die Thoraxklinik Heidelberg hinzugezogen, ein Partnerstandort im nNGM-Verbund unter der Leitung von Prof. Dr. Petros Christopoulos. Dort wurden elf weitere Fälle identifiziert. Durch die Zusammenführung der Daten entstand die weltweit größte dokumentierte Fallserie zu dieser Mutationskonstellation beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

Die Ergebnisse sind eindeutig: Menschen mit NSCLC und beiden Genveränderungen lebten nicht nur länger, sondern ihre Krankheit blieb auch deutlich länger stabil. Im Durchschnitt vergingen fast vier Jahre (44,5 Monate), bis die Erkrankung erneut fortschritt – mehr als doppelt so lange wie bei Patientinnen und Patienten mit nur einer EGFR-Mutation (15,2 Monate). Auch die Lebenserwartung war deutlich erhöht: Während die mittlere Überlebenszeit in der Vergleichsgruppe bei gut zwei Jahren (24,5 Monate) lag, war sie in der CTNNB1-Gruppe zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht– ein starkes Zeichen für einen anhaltenden Behandlungserfolg. Selbst nach Berücksichtigung anderer Faktoren wie Alter, Immunstatus oder zusätzlicher Genveränderungen blieb dieser Überlebensvorteil bestehen. Weitere molekulare Analysen untermauern das Bild einer biologisch günstigeren Tumorform: Tumoren mit dieser Doppelmutation wiesen seltener zusätzliche Risikofaktoren wie TP53-Mutationen oder MET-Amplifikationen auf, die häufig mit einem aggressiveren Verlauf und Therapieresistenz verbunden sind. TP53-Mutationen sind Fehler im Wächter-Gen, das normalerweise Krebszellen stoppt, bei MET-Amplifikationen handelt es sich um zu viele Kopien eines anderen Wachstumsrezeptors. 

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass nicht jede zusätzliche Genveränderung ein schlechtes Omen ist“, so Venkataramani. „Gerade diese Doppelmutation könnte künftig helfen, das Risiko von Patientinnen und Patienten genauer einzuschätzen und Behandlungen noch individueller zu gestalten. Das zeigt, wie wichtig molekulare Tumorboards sind, um solche Muster zu erkennen und gezielt zu nutzen.“

Die Forschenden weisen jedoch darauf hin, dass es sich um eine rückblickende Analyse handelt. „Unsere Daten liefern eine starke Hypothese“, so Kulhavy. „Jetzt müssen größere, vorausschauende Studien zeigen, ob sich diese Erkenntnisse auch in anderen Patientengruppen bestätigen lassen.“ 

Jonas Kulhavy, Katja Maurus, Miriam Blasi, Stephanie Brändlein, Simone Reu-Hofer, Julia Doll, Julia Böck, Albrecht Stenzinger, Daniel Kazdal, Jan Budczies, Valeria Roll, Volker Kunzmann, Elena Gerhard-Hartmann, Andreas Rosenwald, Ralf Bargou, Maria-Elisabeth Goebeler, Jens Kern, Pius Jung , Markus Krebs, Manik Chatterjee, Petros Christopoulos, Vivek Venkataramani, Horst-Dieter Hummel. Impact of Baseline β-Catenin Comutations on Prognosis in EGFR-Mutant Lung Cancer. JCO Precis Oncol 9, e2400771(2025). https://doi.org/10.1200/PO-24-00771

Tumorzellen senden Signale in den nächstliegenden Lymphknoten, den Tumor-drainierenden Lymphknoten, auch als Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node, SLN) bezeichnet. Als Hauptakteure für die Umprogrammierung der Lymphknoten identifizierte die AG Riedel die sogenannten fibroblastischen Retikulumzellen (FRCs). Diese bilden das strukturelle Gerüst der Lymphknoten und setzen über die Zytokine CCL2 und CCL7 spezielle Signale frei, die Monozyten anziehen. Monozyten sind die größten Zellen der weißen Blutkörperchen und spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Das Team von Angela Riedel beobachtete jedoch, dass die Monozyten in den TNBC-Lymphknoten korrupt wurden und die Aktivität von T-Zellen blockierten, die normalerweise für die Zerstörung von Krebszellen verantwortlich sind. 

Mithilfe neuester Methoden, wie der räumlichen Transkriptomik, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, der Proteomik, und der Immunfluoreszenz, die eigenständig im Labor etabliert wurden, konnten die Forschenden entschlüsseln, dass sich diese suppressiven Monozyten zusammen mit FRCs und T-Zellen in bestimmten Nischen innerhalb der Lymphknoten ansammeln.

Doch wie kommt es dazu, dass die FRCs die Immunflucht unterstützen und die Bildung dieser gefährlichen prä-metastatischer Nischen begünstigen? Die FRCs werden über den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert. TLR4 ist eigentlich ein Sensor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, der wie eine Alarmanlage funktioniert und Gefahren meldet. Manchmal wird er jedoch vom Tumor missbraucht, um das Immunsystem zu bremsen. 

Durch die gezielte Inhibition in Kombination mit einer modernen PD1-Immuntherapie ließ sich bei Untersuchungen an Mäusen die T-Zell-Aktivität wiederherstellen und die Fernmetastasierung in der Lunge signifikant reduzieren. Das Team konnte in Proben von Patientinnen bestätigen, dass der gleiche Prozess auch beim Menschen mit TNBC zu erkennen ist. Somit besteht die Möglichkeit, dass Therapien, die auf diese Lymphknotenumgebung abzielen, auch die Aussichten für Patientinnen mit aggressivem Brustkrebs verbessern könnten.

Weitere Informationen zu Studie und den Vorarbeiten liefert die ausführliche Pressemeldung.

Greta Mattavelli, Moutaz Helal, Ana Cetkovic, Maximilian J. Krämer, Saskia-Laureen Herbert, Kilian Mielert, Tanja Schlaiß, Anna Frank, Emily Riemer, Mara John, Josefina del Pilar, Martinez Vasquez, Laura Kindl, Jonathan J. Swietlik, Benedikt O. Gansen, Marion Krafft, Emilia Stanojkovska, Hanna Fischer, Ute-Susann Albert, Jonas Bauer, Murilo Delgobo, Arpa Aintablian, Haisam Alattar, Manfred B. Lutz, Felix Meissner, Thordur Oskarsson, Leo Rasche, Gustavo Ramos, Andreas Rosenwald, Achim Wöckel, Angela Riedel. A TLR4-dependent fibroblast-monocyte axis in tumor-draining lymph nodes contributes to metastasis in triple-negative breast cancer. Immunity. 2025. ISSN 1074-7613. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.08.015

Diese T-Zellen verursachen die gefährliche Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD), eine häufige Komplikation nach der Übertragung fremder Stammzellen.

CD47 wirkt als „Don’t eat me“-Signal, das Makrophagen – die Fresszellen des Immunsystems – davon abhält, die alloreaktiven T-Zellen zu beseitigen. In Patientenproben und Mausmodellen zeigten die Forschenden, dass die übermäßige CD47-Expression das Überleben dieser Zellen fördert und die Entzündung verschlimmert.

Die Blockade von CD47 mit Antikörpern stellte die Fähigkeit der Makrophagen wieder her, schädliche T-Zellen zu eliminieren, verringerte die Entzündungen und verbesserte das Überleben in Tiermodellen.

Die Ergebnisse eröffnen ein vielversprechendes klinisches Potenzial für die CD47-Blockade zur Behandlung der GvHD, so Haroon Shaikh, Immunologe aus der Arbeitsgruppe von Andreas Beilhack. Shaikh teilt sich die Erstautorenschaft in der in der renommierten Fachzeitschrift Blood veröffentlichten Studie mit Cindy Flamann aus der Gruppe von Heiko Bruns vom Uniklinikum Erlangen. Das Team bereitet nun erste klinische Studien vor.

Details liefert die ausführliche Pressemeldung zur Publikation. 

Cindy Flamann, Haroon Shaikh, Carina Matos, Marina Kreutz, Hla Ali, Michael A. G. Kern, Maike Büttner-Herold, Benedikt Jacobs, Simon Völkl, Christopher Lischer, Christian Kellner, Johannes Berges, Katrin Bitterer, Domenica Saul, Manisha Goel, Cornelia S. Link-Rachner, Alma Zernecke, Daniela Weber, Dimitrios Mougiakakos, Andreas Mackensen, Andreas Beilhack, Heiko Bruns. Augmented CD47 expression impairs alloreactive T-cell clearance after allo-HCT, Blood, Volume 146, Issue 11, 2025, Pages 1359-1373, ISSN 0006-4971, https://doi.org/10.1182/blood.2023023056

Es bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen, darunter primäre und sekundäre Resistenzen, eine mangelnde Wirksamkeit bei soliden Tumoren, ein begrenztes Spektrum an ansteuerbaren Antigenen sowie zeitaufwändige und komplexe Herstellungsprozesse.

Die CRISPR-basierte Genomeditierung hat das Potenzial, die Wirksamkeit von T-Zellen gegen Tumoren zu verbessern. Base- und Prime-Editing, das sogenannte CRISPR 2.0, sind leistungsstärker und präziser als konventionelle CRISPR-Techniken. Statt Doppelstrangbrüche in der DNA zu erzeugen, ermöglichen Base- und Prime-Editing eine gezielte und effiziente Umschreibung von Gensequenzen.

In einem Review im Journal Nature Reviews Clinical Oncology beleuchten Forschende vom Uniklinikum Würzburg gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen anderer Forschungseinrichtungen die Herausforderungen als auch die vielversprechenden Chancen, die mit der Anwendung von CRISPR 2.0 in der T-Zell-Therapie einhergehen. 

Sie diskutieren aufkommende CRISPR-2.0-Technologien und deren Fortschritte auf dem Weg zur klinischen Anwendung, beleuchten Herausforderungen und Chancen und beschreiben Strategien für den Einsatz von CRISPR 2.0 zur Weiterentwicklung zellulärer Immuntherapien für hämatologische Malignome und solide Tumoren in der Zukunft.

Karl Petri, Elvira D’Ippolito, Annette Künkele, Ulrike Köhl, Dirk H. Busch, Hermann Einsele & Michael Hudecek. Next-generation T cell immunotherapies engineered with CRISPR base and prime editing: challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01072-4

Der Artikel aus der 10. Europäischen Konferenz zu Infektionen bei Leukämie (ECIL-10) fasst den aktuellen Wissensstand aus den Jahren 2014 bis 2024 zusammen und gibt neue Empfehlungen, wie solche Virusinfektionen bei diesen Hochrisikopatientinnen und -patienten besser verhindert, erkannt und behandelt werden können.

Empfohlen wird ein einheitlicher Ansatz für die Vorbeugung, Diagnostik und Behandlung aller wichtigen Atemwegsviren – einschließlich SARS-CoV-2. Besonders betont wird die Bedeutung einer jährlichen Grippeimpfung mit einem inaktivierten Impfstoff. Wenn eine Influenza-Infektion festgestellt wird, sollte die antivirale Therapie so früh wie möglich beginnen. Eine vorbeugende Medikamentengabe wird dagegen in der Regel nicht empfohlen. Beim RSV-Virus stehen inzwischen Impfstoffe zur Verfügung, die bei besonders gefährdeten Personen, zum Beispiel nach einer Transplantation, in Betracht gezogen werden können. Für Kinder unter zwei Jahren wird außerdem der Schutz durch spezielle Antikörper (z. B. Palivizumab oder Nirsevimab) empfohlen, während für ältere Kinder und Erwachsene noch zu wenige Daten vorliegen.

Für viele andere Atemwegsviren gibt es bislang keine wirksamen Medikamente oder Impfstoffe. Daher konzentriert sich die Behandlung meist darauf, das geschwächte Immunsystem zu unterstützen – etwa durch den Ausgleich eines Antikörpermangels oder die vorsichtige Reduktion von Medikamenten, die das Immunsystem zusätzlich unterdrücken.

Insgesamt zeigt der Bericht, dass Atemwegsinfektionen bei Menschen mit Blutkrebs oder nach Stammzelltransplantation weiterhin ein großes Risiko darstellen. Fortschritte bei Impfungen und antiviralen Therapien gibt es zwar, doch bestehen noch erhebliche Forschungslücken. Die aktualisierten Empfehlungen der ECIL-10 sollen Ärztinnen und Ärzten helfen, diese Infektionen frühzeitig zu erkennen und die Behandlung besser auf die besonderen Bedürfnisse immungeschwächter Patientinnen und Patienten abzustimmen.

Marie von Lilienfeld-Toal, Fareed Khawaja, Francesca Compagno, Christine Robin, José-Luis Piñana, Simone Cesaro, Hermann Einsele, Per Ljungman, David Navarro, Michael Boeckh, Roy F Chemaly, Hans H Hirsch. Community-acquired respiratory virus infections in patients with haematological malignancies or undergoing haematopoietic cell transplantation: updated recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia. The Lancet Infectious Diseases, 2025, ISSN 1473-3099, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00365-2.

Die innovative Methode kombiniert kleine RNA-Moleküle (siRNA), die gezielt lebenswichtige Gene des Pilzes ausschalten, mit dem Antipilzmittel Amphotericin B. Beide Wirkstoffe werden in anionischen Liposomen verpackt – winzigen Fettbläschen mit negativer Ladung. Diese Liposomen erleichtern das Eindringen der siRNA in die Pilzzellen, wodurch das Wachstum des Erregers effektiv gehemmt wird.

Ein weiterer Vorteil dieser Therapie ist die Verwendung von Insektenlarven als Infektionsmodell, was Tierversuche an Säugetieren reduziert. 

Die Studie demonstriert erstmals die Wirksamkeit von siRNA gegen einen humanpathogenen Pilz in Infektionsmodellen und eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung resistenter Pilzinfektionen. 

Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Pressemeldung vom 25.03.2025

Yidong Yu, Theresa Vogel, Sina Hirsch, Jürgen Groll, Krystyna Albrecht, Andreas Beilhack. Enhanced antifungal activity of siRNA-loaded anionic liposomes against the human pathogenic fungus Aspergillus fumigatus. Nanoscale. 2025 Mar 24;17(12):7002-7007. doi: 10.1039/d4nr03225j. PMID: 39508295. 

Zur Publikation