Die mechanischen Eigenschaften gedruckter Konstrukte werden stark von ihrer makroporösen Struktur beeinflusst. Dies umfasst die Porengröße, den Durchmesser der gedruckten Stränge oder auch die Schichthöhe, welche für die beabsichtigten Anwendungen im Tissue Engineering oder der regenerativen Medizin entscheidend sind. Es ist bekannt, dass die mechanischen Eigenschaften von Hydrogelen die Zellleistung beeinflussen können, doch umgekehrt können Zellen auch die mechanischen Eigenschaften biogedruckter Konstrukte verändern. Dieser Prozess ist jedoch noch wenig verstanden. Ein Team der AG Villmann konnte zusammen mit Kolleginnen des Lehrstuhls für Kontinuumsmechanik der FAU Erlangen-Nürnberg den Einfluss von Glioblastomzellen auf die mechanischen Eigenschaften von biogedruckten Alginat-Gelatine makroporösen Mesostrukturen zeigen, die über einen Zeitraum von 14 Tagen formstabil sind. Die Studie zeigt damit eindrucksvoll, dass Zellen einen großen Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften von Materialien und Strukturen für Bioprinting- und Tissue-Engineering-Anwendungen haben. 

Nicoletta Murenu, Jessica Faber, Anahita Ahmadi Soufivand, Monika Buss, Natascha Schaefer*, Silvia Budday* (*shared last authors). Cell Behavior and Complex Mechanical Properties of 3D Printed Cell-Laden Alginate-Gelatin Macroporous Mesostructures. First published: 17 September 2025, https://doi.org/10.1002/mabi.202500204

Das Contactin-assoziierte Protein 2 (CASPR2) ist ein Adhäsionsprotein, welches auf der Oberfläche und den Fortsätzen unterschiedlicher Nervenzellen exprimiert wird. Autoantikörper gegen CASPR2 können im Patienten eine Vielzahl an Symptomen auslösen. Zu diesen können neuropathische Schmerzen gehören. 

Als Teil der Klinischen Forschungsgruppe KFO5001 erforscht Margarita Habib im Rahmen ihrer Dissertation die Pathomechanismen von CASPR2 Autoantikörpern. Sie untersuchte strukturelle und funktionelle Aspekte des spannungsabhängigen Kalium-Kanal Komplexes, dem CASPR2 angehört und stellte Beeinträchtigungen auf beiden Ebenen fest. Strukturell konnte mittels hochauflösender Mikroskopie eine Veränderung in der Expression von CASPR2 sowie eine Erhöhung der Distanz der Moleküle im Proteinkomplex sichtbar gemacht werden. Funktionell konnte Margarita Habib eine Übererregbarkeit sensorischer Neurone und eine Reduktion der Kalium-Kanal-Funktion beobachten. Mit diesen Entdeckungen wird dazu beigetragen, durch Autoantikörper vermittelte neuropathische Schmerzen besser zu verstehen und geeignete Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. 

Margarita Habib, Anna-Lena Wiessler, Patrik Fischer, Michele Niesner, Mareike Selcho, Ligia Abrante, Christian Werner, Annmarie Sodmann, Maximilian Koch, Abdolhossein Zare, Harald Prüss, Justina Dargvainiene, Jan Lewerenz, Robert Handreka, Peter Körtvelyessy, Dirk Reinhold, Franziska S. Thaler, Kalliopi Pitarokoili, Robert J. Kittel, Michael Briese, Michael Sendtner, Heike Rittner, Frank Leypoldt, Claudia Sommer, Robert Blum, Kathrin Doppler, Carmen Villmann. Neuropathic Pain and Distinct CASPR2 Autoantibody IgG Subclasses Drive Neuronal Hyperexcitability, First published: 25 June 2025, https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200423

Das Glioblastom ist der aggressivste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen. Das 3D- Modell ermöglicht es, die Interaktionen zwischen Tumorzellen und gesunden Gehirnzellen wie Neuronen und Astrozyten detailliert zu untersuchen. Durch die Verwendung spezieller Mikrofasergitter und Hydrogele konnten die Wissenschaftler die komplexe Tumorumgebung im Labor simulieren. Das Modell, das ähnliche Eigenschaften wie die in vivo Situation aufweist, dient dazu, die Mechanismen der Tumorresistenz gegenüber Chemotherapien besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu erforschen. Im nächsten Schritt soll das System weiterentwickelt werden, um ausschließlich humane Zelltypen zu integrieren und so noch realistischere Studien zu ermöglichen.

Details zum Forschungsprojekt liefert die Pressemeldung vom 27.02.2025.

Mateo S. Andrade Mier, Esra Türker, Jessica Faber, Mike Friedrich, Zan Lamberger, Jeannette Weigelt, Panthipa Suwannakot, Benedikt Gantert, Abhinav Singh, Vanessa Moessler, Annemarie Sodmann, Nicoletta Murenu, Joachim Schenk, Natascha Schaefer, Torsten Blunk, Aldo R. Boccaccini, Tessa C. Lühmann, Jörg Tessmar, Jeremy M. Crook, Eva Tomaskovic-Crook, Paul D. Dalton, Gregor Lang, Robert Blum, Reiner Strick, Silvia Budday, Katrin G. Heinze, Carmen Villmann. 3D In Vitro Glioma-Neuron-Astrocyte Biomimetic Composites Recapitulate Key Molecular Mechanisms Linked to Glioblastoma Multiforme Pathophysiology. Advanced Functional Materials. First published: 23 January 2025, https://doi.org/10.1002/adfm.202419211

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In einer kürzlich in Neurology - Neuroimmunology and Neuroinflammation erschienenen Publikation untersuchte Dr. Anna-Lena Wiessler vom Institut für Klinische Neurobiologie die Bindung, wie diese Autoantikörper auf bestimmte Schaltzellen im Nervensystem wirken. Dazu analysierte sie so genannte Glycinrezeptoren, die eine hemmende Wirkung auf die Erregung der Nervenzellen haben und sich an den Enden der Nervenzellen, also an den Synapsen befinden. 

Mittels hochauflösender Mikroskopie und elektrophysiologischen Messungen zur Funktion des Rezeptors konnte sie zeigen, dass es als Folge der Bindung von Autoantikörpern an präsynaptische Glyzinrezeptoren zu einer Fehlfunktion der inhibitorischen Ionenkanäle kommt. Das heißt, dass die „Bremssignale“ im Nervensystem nicht mehr richtig funktionieren, was vermutlich zu den typischen Symptomen des Stiff Person Syndroms beiträgt. Damit wurde ein neuer Pathomechanismus der Autoantikörper gegen diese Ionenkanäle auf molekularer Ebene aufgeklärt.

Anna-Lena Wiessler, Fang Zheng, Christian Werner, Margarita Habib, Erdem Tuzun, Christian Alzheimer, Claudia Sommer, Carmen Villmann. Impaired presynaptic function contributes significantly tot he pathology of glycine receptor autoantibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Mar;12(2):e200364. doi: 10.1212/NXI.0000000000200364

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Trotz neuer Therapieentwicklungen, zu denen auch das Institut für Klinische Neurobiologie beigetragen hat, sind die Mechanismen, die für die Degeneration der axonalen Fortsätze und für die Denervation der Muskelfasern verantwortlich sind, noch weitgehend unbekannt.

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in einem Mausmodell für spinale Muskelatrophie die Expression des RNA-bindenden Proteins Ptbp2 in den axonalen Fortsätzen von Motoneuronen reduziert ist. Dieses Protein ist wichtig für das Wachstum und die Funktion dieser „Verbindungen“ zwischen Nervenzellen und Muskeln. Wird Ptbp2 wieder zugeführt, können die gestörten Prozesse repariert werden: Die Axone wachsen wieder normal in die Länge, und auch die fehlerhafte Entwicklung der Kontaktstellen, an denen die Nervenzellen Signale weiterleiten, wird verbessert.

Die Ergebnisse zeigen, dass SMN und Ptbp2 gemeinsam die Produktion von Proteinen in den Axonen steuern, die für die Funktion der Nervenzellen entscheidend sind. Daraus könnten sich neue Ansätze für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie ergeben.

Publikation:
Salehi Saeede, Zare Abdolhossein, Gandhi Gayatri, Sendtner Michael, Briese Michael. Ptbp2 re-expression rescues axon growth defects in Smn-deficient motoneurons. Front Mol Neurosci. 2024 Aug 23;17:1393779. doi: 10.3389/fnmol.2024.1393779. PMID: 39246602; PMCID: PMC11377325.

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Ist zu wenig BDNF vorhanden, kann das Striatum degenerieren und die Verzweigungen der Nervenzellen werden geschädigt. BDNF hilft auch, die Kommunikation zwischen den Nervenzellen zu verstärken, was für Lernprozesse und das Gedächtnis wichtig ist, insbesondere im Zusammenhang mit Bewegung. Bei der Parkinson-Krankheit sterben bestimmte Nervenzellen ab, die Signale von der Substantia nigra zum Striatum übertragen. Durch dieses Absterben wird die Anpassungsfähigkeit des Striatums gestört, was zu Problemen bei Bewegungen führt. Denn das Gleichgewicht in den Nervenbahnen, die Bewegungen steuern, ist gestört. Da BDNF Nervenzellen schützt und dafür sorgt, dass sie miteinander gut zusammenarbeiten, könnte es eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Behandlung von Krankheiten wie Parkinson spielen, bei denen Nervenzellen geschädigt werden.

Eine Arbeitsgruppe am Institut für Klinische Neurobiologie konnte zeigen, dass die Oberflächenexpressions des Rezeptors für BDNF in striatalen Nervenzellen stark von Dopamin aus der Substantia nigra abhängt. Auf diese Weise beeinflusst Dopamin, wie empfindlich diese Nervenzellen auf BDNF reagieren, das von kortikalen Neuronen freigesetzt wird. Diese Steuerung könnte erklären, wie die elektrische Tiefenhirnstimulation – eine Therapie, die bei Bewegungsstörungen wie der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird – diese motorischen Netzwerke im Gehirn beeinflusst und verbessert.

Publikation:
Daniel Wolf, Maurilyn Ayon-Olivas, Michael Sendtner. BDNF-Regulated Modulation of Striatal Circuits and Implications for Parkinson's Disease and Dystonia. Biomedicines. 2024 Aug 5;12(8):1761. doi: 10.3390/biomedicines12081761. PMID: 39200225; PMCID: PMC11351984.

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In einer kürzlich in Nature Communications veröffentlichten Studie konnte ein Team des Instituts für Klinische Neurobiologie zeigen, dass SOD1 in axonalen Fortsätzen, also in den langen Ausläufern von Nervenzellen, über einen unkonventionellen Mechanismus aus der Zelle ausgeschleust werden. Verantwortlich dafür ist das Protein Plekhg5. Das SOD1 Protein wird zunächst in Autophagosomen angereichert, und dann in Abhängigkeit von Plekhg5 aus der Zelle ausgeschleust. Autophagie ist ein Prozess, bei dem Zellen Abfall oder beschädigte Teile verpacken und abbauen. Ohne Plekhg5 sammelt sich Sod1 in den Nervenzellen an, vor allem an den Kontaktstellen zwischen den Zellen (Synapsen).

Interessanterweise zeigten Mäuse ohne Plekhg5 einerseits früher Krankheitssymptome, überlebten aber andererseits länger, weil weniger des mutierten, toxischen Sod1 freigesetzt wurde und dadurch das Immunsystem weniger aktiviert wurde. Zusammenfassend zeigt die Studie, dass zwei Proteine, die mit Erkrankungen des Motoneurons in Verbindung stehen, auf unerwartete Weise zusammenarbeiten und dass eine Veränderung dieses Mechanismus den Krankheitsverlauf beeinflussen kann.

Publikation
Hutchings AJ, Hambrecht B, Veh A, Giridhar NJ, Zare A, Angerer C, Ohnesorge T, Schenke M, Selvaraj BT, Chandran S, Sterneckert J, Petri S, Seeger B, Briese M, Stigloher C, Bischler T, Hermann A, Damme M, Sendtner M, Lüningschrör P. Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy. Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8622. doi: 10.1038/s41467-024-52875-5. PMID: 39366938; PMCID: PMC11452647.

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