32 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes und 46 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes entwickeln im Laufe ihres Lebens eine chronische Nierenerkrankung. Dabei kommt es zu vernarbenden Verhärtungen in den Filtereinheiten (Glomeruli) sowie zu Fibrose (bindegewebiger Umbau) im Nierengewebe. Multifaktorielle Interventionen, einschließlich der Blutzuckereinstellung, können das Fortschreiten der Erkrankung bestenfalls verzögern. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuen therapeutischen Zielstrukturen, um das Fortschreiten der Erkrankung bis zum Nierenversagen zu verhindern.
In Zusammenarbeit mit der Experimentellen Biomedizin II des Uniklinikums Würzburg haben Forscherinnen und Forscher der McMaster University in Hamilton, Ontario, Kanada, LASP1 als potenzielles therapeutisches Ziel zur Prävention von Fibrose bei diabetischer Nierenerkrankung identifiziert.
Hohe Glukosekonzentrationen, wie sie bei einem erhöhten Blutzuckerspiegel auftreten, aktivieren über das Enzym ADAM17 indirekt den EGF-Rezeptor. Diese Aktivierung ist notwendig, damit vermehrt der Botenstoff TGF-β1 gebildet wird. Dieser fördert die Produktion von Bindegewebsproteinen und somit die Entstehung von Narbengewebe (Fibrose). Eine direkte Hemmung des EGF-Rezeptors oder von ADAM17 ist jedoch mit Komplikationen verbunden, die eine langfristige klinische Anwendung ausschließen.
In speziellen Nierenzellen von Ratten (Mesangialzellen aus Nierenglomeruli) wurde das Protein LASP1 als wichtiger Regulator des ADAM17-Promoters identifiziert – insbesondere bei hohen Glukosekonzentrationen. Zudem reguliert LASP1, abhängig von seinem Phosphorylierungsstatus, die durch Glukose induzierte Lokalisierung und Aktivierung von ADAM17 an der Zelloberfläche. Eine Reduzierung von LASP1 kann die durch Glukose ausgelöste Aktivierung von ADAM17 sowie dessen vermehrte Bildung verhindern. In einem Mausmodell für Typ-1-Diabetes zeigte sich außerdem, dass das vollständige Fehlen von LASP1 die Tiere vor einer diabetischen Nierenerkrankung schützt.
Publikation: Jackie Trink, Bo Gao, Renzhong Li, Jaina H Patel, Urooj Bajwa, Alma Zernecke, Elke Butt, Joan C Krepinsky. LASP1 mediates ADAM17 upregulation in high glucose to promote fibrosis in diabetic kidneys. Diabetologia. 2026 Feb 6. doi: 10.1007/s00125-025-06662-6. Epub ahead of print. PMID: 41649554.
