Die neue interdisziplinäre translationale Studie aus der klinischen Forschungsgruppe KFO5001 entstand in Zusammenarbeit des ZIS mit den Kliniken Med II und Neurologie sowie der Core Unit Systemmedizin und unsere Kooperationspartner und Kooperationspartnerinnen aus Berlin und Leipzig. Sie zeigt erstmals, dass frühe bortezomibinduzierte Neuropathie vor allem auf eine vorübergehende Störung der Blut-Nerven-Schranke und eine damit verbundene axonale Schädigung zurückgeht, während die Zellkörper der sensiblen Neurone in den Spinalganglien weitgehend intakt bleiben.

In einem Rattenmodell entwickelten die Tiere nach einem einzigen Bortezomib-Zyklus eine ausgeprägte Kälte- und Berührungsschmerzhaftigkeit, eine erhöhte Permeabilität des Perineuriums, axonale Schwellungen und einen Verlust epidermaler Nervenfasern; diese Veränderungen bildeten sich jedoch parallel zur funktionellen Erholung wieder zurück. 

Auf molekularer Ebene waren die transkriptomischen Veränderungen in den Spinalganglien überraschend gering, wohingegen im peripheren Nerv vor allem zytoskelettassoziierte, zirkadiane, extrazelluläre-Matrix- und Immunwege reguliert wurden – begleitet von einer verstärkten Expression des Barriere- und Wachstumsfaktors Netrin‑1 in Nerv und Haut. Bei Myelompatienten und Myelompatientinnen mit schmerzhafter Bortezomib-induzierter Polyneuropathie bestätigte sich eine deutliche Reduktion der intraepidermalen Nervenfaserdichte, während Netrin‑1 in der Haut nicht erhöht war, was auf eine unzureichende endogene Reparaturantwort bei chronischen Verläufen hinweist. 

Diese Arbeit setzt damit einen wichtigen Meilenstein in der Schmerzmedizin, Onkologie und Neurologie: Sie verschiebt das Verständnis der Bortezomib-Neurotoxizität hin zu einem barrierezentrierten Krankheitsmodell des peripheren Nervs und eröffnet neue, krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die gezielt die Blut-Nerven-Schranke, die Extrazellulärmatrix und neuroimmune Signalwege stärken, um Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien besser verhindern und behandeln zu können.

Publikation:
Mariam Sobhy Atalla, Anna-Lena Bettenhausen, Julius M. Verse, Nadine Cebulla, Susanne M. Krug, Reine-Solange Sauer, Mugdha Srivastava, Thorsten Bischler, Jeremy T.C. Chen, K. Martin Kortüm, Robert J. Kittel, Claudia Sommer, Heike L. Rittner. Neuronal toxicity and recovery from early bortezomib-induced neuropathy: blood-nerve barrier dysfunction without dorsal root ganglion damage. British Journal of Anaesthesia. 2025, ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.05.046.

Die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen wird angesichts der Vielzahl therapeutischer Optionen immer komplexer. 

In dieser Übersicht gibt das European Myeloma Network mit Würzburger Beteiligung Empfehlungen dazu, wie diese neuartigen Therapien unter Verwendung aktueller Erkenntnisse am besten in die derzeitige Behandlungslandschaft integriert werden können. 

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen, aber auch von Fragen der Kostenerstattung und Verfügbarkeit ab. Darüber hinaus bestimmen die Mechanismen, die einer Rückfallerkrankung zugrunde liegen (z. B. Antigenverlust, verminderte T-Zell-Fitness oder Auswachsen von T-Zell-resistenten Klonen), die Wirksamkeit einer sequenziellen BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Immuntherapie.

BCMA-gerichtete BsAbs und ADCs sollten vorzugsweise vor einer CAR-T-Zelltherapie vermieden werden, da einige Studien gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie negativ beeinflussen. Daher empfehlen die Autorinnen und Autoren, zunächst eine CAR-T-Zelltherapie zu wählen und BsAbs und/oder Belamaf erst später im Krankheitsverlauf einzusetzen, wenn die Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen und diese innerhalb kurzer Zeit verfügbar ist. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten BsAbs (Beginn nach Apherese) kann jedoch in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast deutlich zu reduzieren, da sich dadurch die Wirksamkeit einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie verbessern lässt. 

Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die auf dasselbe Antigen abzielen, aber unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist zwar möglich, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Zielwechsel eine wirksamere Strategie ist. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von BsAbs durch die Schaffung eines BsAb-freien Intervalls verbessert werden kann.

Publikation 
van de Donk, N. W. C. J., Moreau, P., San-Miguel, J. F., Mateos, M. V., Dimopoulos, M. A., Zweegman, S., Gay, F., Engelhardt, M., Mina, R., Zamagni, E., Delforge, M., Beksac, M., Spencer, A., Schjesvold, F., Driessen, C., Kaiser, M., Perrot, A., Wäsch, R., Korst, C. L. B. M., Broijl, A., … EMN Guidelines Committee (2025). Sequencing BCMA- and GPRC5D-targeting immunotherapies in multiple myeloma: Practical guidance from the European Myeloma Network. HemaSphere, 9(11), e70260. https://doi.org/10.1002/hem3.70260

Zu diesen modernen Behandlungsformen, die das körpereigene Immunsystem nutzen, um Krebszellen gezielt anzugreifen, gehören CAR-T-Zell-Therapien und bispezifische Antikörper. Sie haben in den letzten Jahren zu beeindruckenden Behandlungserfolgen geführt, stellen Ärztinnen und Ärzte jedoch auch vor neue praktische und medizinische Herausforderungen.

Die Autorinnen und Autoren empfehlen bei Patienten, die sowohl für eine CAR-T-Zell-Therapie als auch für bispezifische Antikörper infrage kommen, aufgrund der hohen Ansprechrate und des dauerhaften progressionsfreien Überlebens, begleitet von einer verbesserten Lebensqualität, zunächst die CAR-T-Zell-Therapie. Eine vorherige Behandlung mit bispezifischen Antikörpern wirkt sich negativ auf die Wirksamkeit der nachfolgenden CAR-T-Zelltherapie aus. Dagegen gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass ein Rückfall nach einer auf B-Zell-Reifungsantigene gerichteten (BCMA-) CAR-T-Zelltherapie mit bispezifischen Antikörpern wirksam behandelt werden kann. Eine rechtzeitige Überweisung und Planung vor Beginn der T-Zell-Immuntherapie ist von entscheidender Bedeutung, um die Auswahl der Behandlung zu optimieren, geeignete diagnostische Tests (z. B. zum Ausschluss latenter Infektionen) durchzuführen und modifizierbare Risikofaktoren zu identifizieren. So lassen sich die klinischen Ergebnisse verbessern. Eine unterstützende Behandlung ist für alle Patienten, die eine T-Zell-Immuntherapie erhalten, von entscheidender Bedeutung, um eine Rückfallmortalität zu verhindern.

Niels W C J van de Donk, Philippe Moreau, Jesús F San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte LBM Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, Hermann Einsele. Optimising T-cell immunotherapy in patients with multiple myeloma: practical considerations from the European Myeloma Network, The Lancet Haematology, Volume 12, Issue 8, 2025, Pages e635-e649, ISSN 2352-3026, https://doi.org/10.1016/S2352-3026(25)00117-6.

Die extramedulläre Erkrankung gilt als besonders schwierig zu behandeln – selbst mit den neuen Immuntherapien. In einer Kooperation der Universitätskliniken Würzburg, Hamburg-Eppendorf und der Charité Berlin konnte nun gezeigt werden, dass CAR-T-Zellen, die gegen das Oberflächenmolekül BCMA gerichtet sind, eine höhere Ansprechrate und ein längeres progressionsfreies Überleben erzielen als bispezifische Antikörper.

Konkret lag die Ansprechrate bei CAR-T-Zell-Therapien (cilta-cel und ide-cel) bei 82–100 %, während sie bei Antikörperbehandlungen nur bei 29–36 % lag. Eine vollständige Rückbildung der Tumore wurde bei bis zu 50 % der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten erreicht, aber nur bei etwa 15 % der mit Antikörpern behandelten Patienten. Auch die Krankheitsfreiheit hielt bei CAR-T-Patienten länger an. Bei cilta-cel war der Rückfallzeitpunkt noch gar nicht erreicht, bei ide-cel lag er bei rund sieben Monaten und bei den Antikörper-Patienten nur bei 2,6 bis vier Monaten. Patienten, die vor der CAR-T-Therapie eine wirksame „Vorbehandlung“ zur Tumorreduktion erhalten hatten, blieben länger krankheitsfrei.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CAR-T-Zell-Therapien bei dieser schwierigen Myelomform wirksamer sind als bispezifische Antikörper. Sie weisen höhere Erfolgsraten, ein tieferes Ansprechen und eine längere Wirkung auf und sollten deshalb, falls möglich, bevorzugt zum Einsatz kommen.

Maximilian J. Steinhardt, Christoph Schaefers, Lisa B. Leypoldt, Igor-Wolfgang Blau, Marie Harzer, Xiang Zhou, Christine Riedhammer, Abdulaziz Kamili, Ricardo Kosch, Laura S. Topp, Isabel Molwitz, Nils-Ole Gross-Fengels, Yasmin Fede Melzer, Jule Artzenroth, Maximilian Al-Bazaz, Winfried Alsdorf, Max S. Topp, Johannes Duell, Julia Mersi, Johannes Waldschmidt, Carsten Bokemeyer, Hermann Einsele, K. Martin Kortüm, Katja Weisel & Leo Rasche. Activity of CAR-T cells and bispecific antibodies in multiple myeloma with extramedullary involvement. Blood Cancer J. 15, 126 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01330-9

Diese Kombination ermöglicht es, genetische Veränderungen wie del(17p), t(4;14) und +1q21 sowie spezifische Genaktivitätsmuster zu erkennen, die auf eine aggressive Krankheitsform hinweisen. Die Studie, die im Fachjournal HemaSphere veröffentlicht wurde, zeigt, dass diese diagnostische Strategie eine genauere Risikoeinschätzung erlaubt und somit eine individuell angepasste Therapieplanung unterstützt. 

Weitere Informationen liefert die Pressemeldung vom 27.02.2025

Xiang Zhou, Annika Hofmann, Benedict Engel, Cornelia Vogt, Silvia Nerreter, Yoko Tamamushi, Friederike Schmitt, Maria Leberzammer, Emilia Stanojkovska, Marietta Truger, Xianghui Xiao, Christine Riedhammer, Maximilian J Steinhardt, Mara John, Julia Mersi, Seungbin Han, Umair Munawar, Johannes M Waldschmidt, Claudia Haferlach, Hermann Einsele, Leo Rasche, K Martin Kortüm. Combining SKY92 gene expression profiling and FISH (according to R2-ISS) defines ultra-high-risk Multiple Myeloma. Hemasphere. 2025 Jan 23;9(1):e70078. doi: 10.1002/hem3.70078. PMID: 39850647; PMCID: PMC11754766.

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Bei dieser Krebserkrankung des Knochenmarks infiltrieren die Tumorzellen das Skelett und zersetzen die Knochen. 80 Prozent der Myelom-Patientinnen und Patienten leiden unter Knochenabbau und teilweise Knochenschmerzen und -frakturen. 

Eine Gruppe absolvierte sechs Monate lang ein zweimal wöchentliches, intensives Sprung- und Stampftraining, die andere Gruppe ein sanftes Dehnprogramm. In der Impact-Gruppe trainierten neun von zwölf Personen während des gesamten Studienzeitraums, in der Dehngruppe sieben von acht. Nach etwa einem Drittel der Belastungseinheiten traten Schmerzen auf, jedoch ohne schwerwiegende Nebenwirkungen. Nach sechs Monaten verbesserten sich in beiden Gruppen sowohl die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest als auch die allgemeine Fitness, wobei die Lebensqualität in der Impact-Gruppe um fast 25 % Prozent stieg. 

Das Impact-Training ist für ausgewählte Myelom-Patientinnen und -Patienten mit stabilem Skelettsystem sicher und durchführbar, führt zur erheblichen Verbesserung der körperlichen Fitness und der Lebensqualität. 

Die Wirksamkeit von Bewegungstherapien auf die Knochengesundheit bei Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom soll nun in einer multizentrischen, randomisierten Bewegungstherapiestudie untersucht werden.

Weitere Hintergrundinformationen zur Studie finden Sie in der Pressemeldung. 

Anne Kollikowski, Marei Schallock, Ruben Ringeisen, Dirk Hasenclever, Lothar Seefried, Jan-Peter Grunz, Damir Zubac, Claudia Löffler, Freerk T- Baumann & Franziska Jundt. Feasibility and safety of impact-loading exercise in patients with multiple myeloma—a pilot study. Support Care Cancer 33, 235 (2025). doi.org/10.1007/s00520-025-09287-y

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Wenn sich die Tumorzellen jedoch außerhalb des Knochenmarks ausbreiten und in andere Gewebe und Organe eindringen, erschwert dies die Behandlung. Denn viele Erkrankte mit diesen sogenannten extramedullären Läsionen (kurz EMD für extramedullary disease) sprechen auch auf moderne Immuntherapien mit CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern nicht mehr an.

Angela Riedel und Leo Rasche haben den Hochrisikofaktor EMD beim Multiplen Myelom genauer unter die Lupe genommen, die Mikroumgebung dieser Myelomzellen außerhalb des Knochenmarks erstmals detailliert analysiert und ihre bahnbrechenden Erkenntnisse in der Fachzeitschrift Blood publiziert. Ihre Studie zeigt, warum EMD so schlecht auf gängige Immuntherapien anspricht und welche neuen therapeutischen Möglichkeiten in Frage kommen, um auch diese Läsionen erfolgreich bekämpfen zu können.

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Publikation: 
John M, Helal M, Duell J, Mattavelli G, Stanojkovska E, Afrin N, Leipold AM, Steinhardt MJ, Zhou X, Žihala D, Anilkumar Sithara A, Mersi J, Waldschmidt JM, Riedhammer C, Kadel SK, Truger M, Werner RA, Haferlach C, Einsele H, Kretzschmar K, Jelínek T, Rosenwald A, Kortüm KM, Riedel A, Rasche L. Spatial transcriptomics reveals profound subclonal heterogeneity and T-cell dysfunction in extramedullary myeloma. Blood. 2024 Nov 14;144(20):2121-2135. doi: 10.1182/blood.2024024590. PMID: 39172759.

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