Obwohl zielgerichtete Therapien und Immuntherapien die Behandlungsmöglichkeiten im letzten Jahrzehnt deutlich verbessert haben, besteht bei beiden Ansätzen noch Verbesserungspotenzial, da bei vielen Patienten weiterhin Therapieresistenzen auftreten.
In der kürzlich in der Fachzeitschrift Neoplasia veröffentlichten Studie identifizierte die Forschungsgruppe um Professor Dr. Marc Schmidt an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie den Tyrosinkinase-Rezeptor AXL -ein wichtiges Eiweißmolekül, das Therapieresistenz, Tumoraggressivität und Metastasierung fördert- als zentralen Effektor des MEK5/ERK5/KLF4-Signalwegs, der während der zielgerichteten Therapie des Melanoms aktiviert wird und zur Entwicklung von Resistenzen beiträgt. Den Forschern gelang es zu demonstrieren, dass AXL während der Behandlung mit MEK-Inhibitoren, die routinemäßig für zielgerichtete Therapien eingesetzt werden, signifikant hochreguliert wird. Diese Induktion kann durch pharmakologische und genetische Hemmung von ERK5 oder dessen Transkriptionseffektor KLF4 blockiert werden, wodurch die Migrationsfähigkeit und Invasivität von Melanomzellen wirksam beschränkt wird. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass in metastatischen Melanom-Zelllinien, die durch hohe AXL-Spiegel gekennzeichnet sind, die gleichzeitige Behandlung mit MEK- und ERK5-Inhibitoren sowie die KLF4-Depletion die AXL-Expression und Invasivität der Tumorzellen signifikant reduzierten.
Diese Erkenntnisse erweitern das derzeitige Verständnis darüber, wie Melanomzellen auf zielgerichtete Therapien reagieren und Arzneimittelresistenzen entwickeln. Da eine hohe AXL-Expression ein häufiges Merkmal sowohl von zielgerichteten als auch von immuntherapieresistenten metastasierten Melanomen ist, eröffnet die Identifizierung von AXL als Zielmolekül der medikamentös behandelbaren ERK5/KLF4-Signalkaskade neue therapeutische Perspektiven. Therapeutische Strategien, die eine ERK5-Hemmung mit bestehenden Behandlungen kombinieren, könnten deren Wirksamkeit verbessern und neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom schaffen, bei denen herkömmliche Therapien derzeit versagen.
Publikation: Paudel, R., S. Goller, S. Schwarz, K. Meder, M. Goebeler, and M. Schmidt. 2026. 'AXL is a novel ERK5/KLF4 target in MEK inhibitor-treated melanoma', Neoplasia, 76: 101301 , 2026, https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101301
