Doch obwohl diese Therapien zunächst gut wirken, entwickeln viele Patientinnen und Patienten im Verlauf Resistenzen. Was steckt hinter diesen Resistenzen?
In zwei aktuellen Studien hat der Doktorand Seungbin Han in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Martin Kortüm an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. Hermann Einsele) gezeigt, dass beiden Resistenzen ein gemeinsames Prinzip zugrunde liegt: Veränderungen in der DNA-Methylierung. Diese chemischen „Markierungen" am Erbgut bestimmen, wie aktiv ein Gen abgelesen wird — und wirken bei den beiden Therapien in entgegengesetzte Richtungen.
Weniger „Bremse“ am ABCB1-Gen → mehr „Medikamenten-Ausstoß“ aus der Zelle → geringere Wirkung von Carfilzomib
Im Fokus der ersten Studie stand der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib. In resistenten Krebszellen ist das Gen ABCB1 deutlich aktiver. Es sorgt dafür, dass Medikamente aus der Zelle herausgepumpt werden — die Krebszellen können sich also gegen die Therapie „abschirmen". Entscheidend ist dabei keine klassische Mutation, sondern eine fehlende chemische Markierung (Methylierung), die das Gen normalerweise bremst. Ohne diese Bremse wird ABCB1 stärker abgelesen und das „Auspumpen" verstärkt. Die Methylierung des ABCB1-Promotors könnte zukünftig helfen, gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig zu identifizieren.
Mehr „Bremse" am GPRC5D-Gen → weniger Zielmolekül auf der Zelloberfläche → geringere Wirkung von Talquetamab
Die zweite Studie untersuchte Resistenzen gegen Talquetamab, einen bispezifischen Antikörper, der gezielt das Oberflächenmolekül GPRC5D auf Krebszellen erkennt. Hier zeigte sich das umgekehrte Bild: In resistenten Zellen ist die Methylierung am GPRC5D-Gen erhöht, sodass das Gen nicht mehr richtig abgelesen wird. Das Zielmolekül verschwindet von der Zelloberfläche — und der Antikörper findet es nicht mehr. Anders als bei ABCB1 reicht die Methylierung allein jedoch nicht aus: Erst im Zusammenspiel mit einer genetischen Veränderung wird die Wirkung der Therapie aufgehoben. Im Labor ließ sich dieser Mechanismus durch Hemmung des methylierenden Enzyms wieder umkehren. Dies eröffnet die Perspektive, solche Resistenzen pharmakologisch rückgängig zu machen.
Insgesamt zeigen die beiden Studien, dass DNA-Methylierung ein zentraler Schalter für Therapieresistenzen sein kann — mal indem sie eine Bremse löst (ABCB1), mal indem sie ein Ziel stilllegt (GPRC5D). Dieses bessere Verständnis könnte langfristig helfen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen beim Multiplen Myelom gezielter zu gestalten.
Publikationen:
Han, S., Haertle, L., Munawar, U. et al. Promoter hypomethylation drives ABCB1-mediated carfilzomib resistance in multiple myeloma. Clin Epigenet 18, 59 (2026). https://doi.org/10.1186/s13148-026-02115-y
Han, S., Munawar, U., Truger, M. et al. Promoter hypermethylation as a reversible mechanism of resistance to GPRC5D-directed therapy in multiple myeloma. Haematologica 2026. doi: 10.3324/haematol.2025.289162 [Epub ahead of print]
