Prof. Dr. Ugur Uslu untersucht mit seiner Arbeitsgruppe an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, inwiefern vier Immunbotenstoffe CAR-T-Zellen dabei unterstützen, im Melanom länger aktiv zu bleiben, sich besser zu vermehren und Tumorzellen wirksamer zu bekämpfen – mit dem Ziel, eine besonders leistungsfähige CAR-T-Zelltherapie für solide Tumoren zu entwickeln.
CAR-T-Zelltherapien haben die Behandlung bestimmter Blutkrebserkrankungen revolutioniert, bei soliden Tumoren wie dem fortgeschrittenen Melanom sind sie bislang jedoch deutlich weniger wirksam. Ein Grund für die begrenzte Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren: Im Tumorgewebe verlieren die Immunzellen häufig an Funktion, vermehren sich nicht ausreichend und erschöpfen. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ugur Uslu an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie will CAR-T-Zellen deshalb gezielt mit Botenstoffen des Immunsystems, sogenannten Zytokinen, stärken.
Im Mittelpunkt stehen die vier Zytokine IL-9, IL-15, IL-18 und IL-21, die unterschiedliche Eigenschaften von T-Zellen unterstützen können – etwa ihre Vermehrung, ihr Überleben, ihre antitumorale Aktivität oder ihre Fähigkeit, auch bei wiederholtem Kontakt mit Tumorzellen funktionsfähig zu bleiben. Das Forschungsteam untersucht zunächst, welche dieser Signale einzeln oder in Kombination die besten Eigenschaften zeigen.
Als Grundlage dient ein ROR1-spezifischer CAR, der Tumorzellen mit dem Oberflächenmerkmal ROR1 erkennen kann. Ein entsprechendes CAR-T-Zell-System wird am UKW bereits im Rahmen der klinischen LION-1-Studie bei verschiedenen ROR1-exprimierenden Tumoren untersucht. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigen zudem, dass ROR1 auch bei Melanomzellen vorkommt und von ROR1-CAR-T-Zellen erkannt und abgetötet werden kann.
In einem ersten Schritt werden die vier Zytokine einzeln sowie in definierten Zwei- und Dreierkombinationen getestet. Dabei untersucht das Team nicht nur, wie effektiv die CAR-T-Zellen Tumorzellen abtöten, sondern auch, wie gut sie sich vermehren, überleben und wiederholten Tumorkontakten standhalten. Die erfolgversprechendsten Zytokin-Signale werden anschließend direkt in die CAR-T-Zellen integriert. Die Zellen sollen die unterstützenden Botenstoffe dann selbst kontrolliert freisetzen können.
Am Ende des zwölfmonatigen Projekts soll ein besonders vielversprechender Lead-Kandidat feststehen, der konventionellen CAR-T-Zellen hinsichtlich Wirksamkeit und Ausdauer überlegen ist. Dieser wird anschließend in einem Melanom-Mausmodell präklinisch geprüft. Damit soll eine klare Entscheidung getroffen werden, ob sich der Ansatz für die weitere Entwicklung in Richtung klinischer Anwendung eignet.
Der Ansatz könnte über das Melanom hinaus relevant sein: Das entwickelte Zytokinmodul ist grundsätzlich unabhängig vom jeweiligen Tumorziel und könnte daher später auch mit anderen CAR-Konstrukten kombiniert werden. So könnte aus dem Projekt eine Plattform für ausdauerndere und wirksamere CAR-T-Zelltherapien gegen weitere schwer behandelbare solide Tumoren entstehen.
