Molekulare Dermatologie
AG Schmidt
Durch die Kombination moderner genomischer, zellbiologischer und translationaler Ansätze untersuchen wir Krankheitsmechanismen auf verschiedenen Ebenen biologischer Organisation, von intrazellulären Signalwegen und Veränderungen zellulärer Zustände bis hin zu komplexen Interaktionen zwischen verschiedenen Zellpopulationen innerhalb von Geweben.
Entzündungsprozesse und Tumorprogression
Ein Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Identifizierung von Signalnetzwerken, die die Progression und die Entwicklung von Therapieresistenz beim Melanom steuern. Parallel dazu untersuchen wir vaskuläre und immunologische Prozesse, die Gewebehomöostase, Immunzellrekrutierung sowie allergische und entzündliche Reaktionen in der Haut regulieren. Ein besonderes Interesse gilt dabei den Mechanismen, mit denen hautresidente Zellen Umweltreize wie Kontakt- und Medikamentenallergene erkennen und dadurch angeborene Immunantworten initiieren, die nachfolgende adaptive Entzündungs- und Allergiereaktionen prägen.
Unser übergeordnetes Ziel ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen besser zu verstehen, die Entzündungsprozesse, Gewebehomöostase und Tumorprogression in der Haut steuern. Durch die Verknüpfung mechanistischer Grundlagenforschung mit translationalen Ansätzen möchten wir neue molekulare Zielstrukturen identifizieren und innovative Therapiestrategien für Patientinnen und Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen und Melanomen entwickeln.
Methoden und Technologien
Zur Bearbeitung dieser Fragestellungen nutzen wir ein breites Spektrum molekularbiologischer, zellbiologischer und translationaler Methoden. Dazu gehören Bulk-, Single-Cell- und Single-Nucleus-RNA-Sequenzierungen aus nativen und fixierten Geweben, künstliche Hautmodelle, primäre und immortalisierte Zellkulturen, Western Blotting, qRT-PCR, molekulare Klonierung, CRISPR/Cas9-vermittelte Genomeditierung, RNA-Interferenz (siRNA/shRNA), DNA-Profiling, viraler Gentransfer mittels lenti- und retroviraler Vektoren, Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP), Promotor-Reporter-Assays, multicolor Durchflusszytometrie (FACS), Immunfluoreszenz, Immunhistochemie, Zeitraffer-Mikroskopie, Migrations- und Invasionsassays sowie mikrofluidische Flusssimulationsexperimente.
Unsere Forschung gliedert sich in zwei zentrale Themenbereiche:
Therapieresistenz und zelluläre Plastizität beim Melanom
Die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren, darunter Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörper, sowie zielgerichteter Therapien gegen den onkogenen RAS/RAF/MEK/ERK-Mitogen-aktivierten Proteinkinase- (MAPK-) Signalweg hat die Behandlung fortgeschrittener Melanome wesentlich verbessert. Langfristige Therapieerfolge werden jedoch weiterhin durch die Entwicklung von Therapieresistenzen begrenzt.
Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist es zu verstehen, wie sich Melanomzellen unter Therapiestress anpassen und Resistenzen gegenüber zielgerichteten Therapien sowie Immuntherapien entwickeln. Hierzu untersuchen wir die molekularen Programme, die zelluläre Plastizität, Tumoranpassung und Krankheitsprogression fördern und dadurch langfristige Therapieerfolge begrenzen.
Frühere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe identifizierten den MEK5/ERK5-MAPK-Signalweg als einen wichtigen Vermittler von Melanomprogression und Therapieresistenz. Ursprünglich wurde dieser Signalweg als stressresponsiver und protektiver Mechanismus im vaskulären Endothel beschrieben (siehe Kontaktallergien, Entzündungsmechanismen und Gewebehomöostase). Inzwischen zeigen zahlreiche Befunde, dass Melanomzellen den MEK5/ERK5-Signalweg nutzen können, um therapeutischen Stress zu bewältigen und therapieinduzierten Zelltod und Zellzyklusarrest zu vermeiden (Abb. 1).
Unsere aktuellen Forschungsarbeiten untersuchen, wie der MEK5/ERK5-Signalweg und seine nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren KLF2 und KLF4 die Proliferation, Plastizität und das Therapieansprechen von Melanomzellen regulieren. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Identifizierung transkriptioneller Programme und zellulärer Zustände, die mit Resistenzmechanismen gegenüber Immuntherapien und zielgerichteten Therapien assoziiert sind.
Mithilfe molekularbiologischer, zellbiologischer und präklinischer Modelle untersuchen wir das therapeutische Potenzial einer gezielten Hemmung des MEK5/ERK5-Signalwegs und seiner nachgeschalteten Netzwerke. Unser Ziel ist die Entwicklung neuer Strategien, die Resistenzmechanismen überwinden. Dadurch sollen Tumorzellen für bestehende oder neue Therapien sensibilisiert werden und langfristig die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verbessert werden.
Kontaktallergien, Entzündungsmechanismen und Gewebehomöostase
Ein langjähriger Schwerpunkt unserer Forschung ist die Untersuchung der molekularen und zellulären Mechanismen, die Kontakt- und Medikamentenallergien sowie entzündliche Gewebeantworten steuern. Dabei interessieren wir uns insbesondere für die Wahrnehmung von Umweltreizen durch das angeborene Immunsystem, die Regulation von Entzündungsprozessen sowie die Signalnetzwerke und Zellpopulationen, die die Homöostase von Haut und Gefäßsystem aufrechterhalten. Frühere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass bestimmte Kontakt- und Medikamentenallergene Komponenten des angeborenen Immunsystems aktivieren. So identifizierten wir den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) als zentralen Sensor für das Metallallergen Nickel und konnten die Bedeutung des NLRP3-Inflammasoms für entzündliche Reaktionen auf verschiedene Kontakt- und Medikamentenallergene aufzeigen (Abb. 2).
Darüber hinaus untersuchen wir Signalnetzwerke, welche die Integrität und Funktion des Gefäßendothels regulieren. Hier identifizierten wir die MEK5/ERK5/KLF2/KLF4-Signalkaskade als einen zentralen protektiven Signalweg, der entzündungshemmende und gefäßstabilisierende Funktionen vermittelt und zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase beiträgt. Unsere Arbeiten zeigen zudem, dass ERK5-abhängige Signalnetzwerke eine wichtige Rolle bei der Regulation endothelialer Aktivierung und entzündlicher Prozesse spielen können.
Aktuelle Forschungsarbeiten nutzen transkriptomische Einzelzellverfahren, um die Heterogenität und Funktion von Haut-, Immun- und Endothelzellen sowie deren Wechselwirkungen in entzündlichen und dermatologischen Erkrankungen besser zu verstehen. Ziel unserer Arbeiten ist es, die zellulären und molekularen Netzwerke zu entschlüsseln, die Entzündung, Gewebehomöostase und Krankheitsprogression steuern.
Ausgewählte Publikationen
Paudel R, Goller S, Schwarz S, Meder K, Goebeler M, and Schmidt M (2026). AXL is a novel ERK5/KLF4 target in MEK inhibitor-treated melanoma. Neoplasia. 76:101301.
https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101301
Schmidt M, Knorz A, Meder K, Goller S, Imdahl F, Rocca Y, Goebeler M, and Khoueiry P (2026). Single Cell Analysis Reveals Dynamic Changes of Distinct Cell Populations in Human Nickel Allergy. Allergy. 81(4):1138-1148. https://doi.org/10.1111/all.70108
Paudel R, Goller S, Deutzmann F, Gillitzer A, Meder K, Knorz A, Schrama D, Goebeler M, and Schmidt M (2025). MEK5/ERK5 inhibition sensitizes NRAS-mutant melanoma to MAPK-targeted therapy by preventing Cyclin D/CDK4-mediated G1/S progression. Cell Death Dis. 16(1):689. https://doi.org/10.1038/s41419-025-08036-7
Frings, VG, Jopp L., Srivastava M., Presser D., Goebeler M., and Schmidt M (2022). Stress signalling and STAT1 activation characterize the keratinocytic gene expression pattern in Hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 36(12):2488-2498. https://doi.org/10.1111/jdv.18465
Adam C, Fusi L, Weiss, N, Goller, SG, Meder K., Frings, VG, Schmidt M (2020). Efficient suppression of NRAS-driven melanoma by co-inhibition of ERK1/2 and ERK5 MAPK pathways. J Invest Dermatol 140(12):2455-2465. https://doi.org/10.1016/j.jid.2020.03.972
Micosse C, von Meyenn L, Steck O, Kipfer E, Adam C, Simillion C, Schmidt M, Schlappbach C (2019) Human "TH9" cells are a subpopulation of PPAR-gamma(+) TH2 cells. Sci Immunol. 4(31). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat5943
Adam, C, Wohlfarth, J, Haußmann, M, Sennefelder H, Rodin A, Maler M, Martin SF, Goebeler M, Schmidt M (2017). Allergy-inducing chromium compounds trigger potent innate immune stimulation via ROS-dependent inflammasome activation. J Invest Dermatol 137, 367–376. https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.10.003
Komaravolu RK, Adam C, Moonen J-RAJ, Harmsen MC, Goebeler M, Schmidt, M (2015) Erk5 inhibits endothelial migration via KLF2-dependent down-regulation of PAK1. Cardiovascular Research 105, 86-95. https://doi.org/10.1093/cvr/cvu236
Raghavan, B, Martin SF, Esser PR, Goebeler M, Schmidt M (2012). Metal allergens Ni2+ and Co2+ facilitate hTLR4 homodimerization independently of hMD2. EMBO Reports 13, 109-15. https://doi.org/10.1038/embor.2012.155
Schmidt M, Raghavan B, Müller V, Vogl T, Fejer G, Tchaptchet S, Keck S, Kalis C, Nielsen PJ, Galanos C, Roth J, Skerra A, Martin SF, Freudenberg MA, Goebeler M (2010). Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nat Immunol 11, 814-819. https://doi.org/10.1038/ni.1919
Ohnesorge N, Viemann D, Schmidt N, Czymai T, Spiering D, Schmolke M, Ludwig S, Roth J, Goebeler M, Schmidt, M (2010). Erk5 activation elicits a vasoprotective endothelial phenotype via induction of Krüppel-like factor 4 (KLF4). J Biol Chem 285, 26199-26210. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.103127
Kooperationen und wissenschaftlicher Nachwuchs
Unsere Arbeitsgruppe ist ein internationales Forschungsteam, das eng mit anderen Arbeitsgruppen des Universitätsklinikums Würzburg und der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie zusammenarbeitet. Wir freuen uns über Anfragen zu Forschungskooperationen sowie über Bewerbungen motivierter Bachelor- und Masterstudierender sowie naturwissenschaftlicher und medizinischer Doktorandinnen und Doktoranden.
Kontakt
Prof. Dr. rer. nat. Marc Schmidt
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Kontakt, Öffnungszeiten, Sprechzeiten
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Tel. +49 931 201-26354
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Tel. +49 931 201-26354
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