Tumorbiologie von Hauttumoren

Da Hautzellen in besonderem Maße Mutationen-induzierender UV-Strahlung ausgesetzt sind, ist es nicht verwunderlich, dass Hauttumoren zu den häufigsten Krebsarten zählen. Das Melanom ist zwar seltener als andere Hauttumoren, aufgrund seiner hohen Metastasierungstendenz jedoch für die meisten hautkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich.

Melanome entstehen aus den pigmentbildenden Hautzellen, den Melanozyten, und sind – typisch für UV-induzierte Tumoren – durch eine sehr hohe Anzahl genetischer Veränderungen charakterisiert. Ein Forschungsfeld unserer Arbeitsgruppe ist es, den Einfluss dieser unterschiedlichen Mutationen auf den Tumor zu untersuchen. Dabei stellt sich unter anderem die Frage, ob sie für die Tumorentstehung oder die Proliferation der Tumorzellen notwendig sind, die Wirksamkeit einer Therapie beeinflussen oder ob es sich lediglich um sogenannte Bystander-Mutationen handelt, die keinen entscheidenden Effekt auf die Tumorzellen haben.

Darüber hinaus weist eine Häufung von Mutationen innerhalb eines Signalwegs auf dessen Bedeutung für die Tumorzelle hin. Die Identifikation relevanter Mutationen und Signalwege ist nicht nur wichtig, um die Tumorentstehung besser zu verstehen, sondern kann auch zur Entwicklung neuer Therapien und zur Optimierung bestehender Behandlungsansätze beitragen.

Analog versuchen wir, Faktoren zu identifizieren, welche die Entstehung, Proliferation und das Überleben kutaner Lymphome (kutane B- und T-Zell-Lymphome) beeinflussen.

Unsere molekularen und klinischen Daten zum kutanen Marginalzonenlymphom, zum kutanen follikulären B-Zell-Lymphom und zu dessen Abgrenzung vom kutanen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom haben in den letzten Jahren zu einem besseren Verständnis und einer genaueren Klassifikation indolenter und aggressiver kutaner B-Zell-Lymphome beigetragen. Neben somatischen Mutationen haben sich auch onkogene Fusionen als pathogenetisch relevante Veränderungen erwiesen. Bei kutanen T-Zell-Lymphomen spielen zudem epigenetische Alterationen eine wichtige Rolle. Diese tumorpromovierenden Veränderungen eröffnen ein weites Feld für neuartige therapeutische Ansatzpunkte.

Ein besonderer Fokus unserer Forschungsarbeiten liegt auf kutanen T-Zell-Lymphomen. Um die bei diesen Erkrankungen vorliegende klonale Diversität zu berücksichtigen und primäre sowie sekundäre Resistenzmechanismen zu überwinden, interessieren wir uns insbesondere für die Evaluation kombinatorischer Therapieansätze, die bereits zugelassene zielgerichtete Therapiestrategien sinnvoll ergänzen sollen.

Ein weiteres Forschungsinteresse unserer Gruppe besteht in der Verbesserung der Diagnostik kutaner Lymphome – insbesondere in der Abgrenzung zu gutartigen entzündlichen Hauterkrankungen – sowie in der Identifikation translational relevanter prognostischer Marker, die das Therapiemanagement im klinischen Alltag beeinflussen können. In internationalen Kooperationsprojekten verfolgen wir hierzu verschiedene Ansätze, darunter molekulare Untersuchungen unter Einbindung von Einzelzell-Analysen und künstlicher Intelligenz (KI).

Der wichtigste Schwerpunkt unserer Arbeit liegt allerdings seit vielen Jahren auf der Erforschung des Merkelzellkarzinoms. Dabei handelt es sich um einen seltenen, besonders aggressiven Hauttumor. Bekanntheit außerhalb der Dermatologie erlangte das Merkelzellkarzinom, als 2008 gezeigt wurde, dass sich in der Mehrzahl der Merkelzellkarzinome ein bis dahin unbekanntes Virus aus der Gruppe der Polyomaviren nachweisen ließ, welches entsprechend den Namen Merkelzellpolyomavirus (MCPyV) erhielt. Wir konnten zeigen, dass Tumorzellen von Patientinnen und Patienten, bei denen das Virus integriert ist, von der Expression der onkogenen viralen Proteine, den sogenannten T-Antigenen, abhängig sind. Für das Wachstum der Zellen ist dabei die Interaktion des sogenannten großen T-Antigens mit dem zellulären Retinoblastoma-Protein und die damit verbundene Aufhebung der Zellzyklusblockade besonders wichtig. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass das große T-Antigen an einer bestimmten Stelle phosphoryliert werden muss, damit es diesen wachstumsfördernden Effekt ausüben kann. Nachdem eine direkte Inhibition der viralen Proteine schwer umzusetzen ist, versuchen wir aktuell die zellulären Proteine zu identifizieren, die für die Expression der T-Antigene und deren Phosphorylierung notwendig sind, um so gegebenenfalls in Zukunft maßgeschneiderte Therapien entwickeln zu können.

Der Ursprung des Merkelzellkarzinoms:

Anders als die oben beschriebenen Melanome weisen MCPyV-assoziierte Merkelzellkarzinome nur sehr wenige Mutationen auf. Allerdings gibt es auch eine Subgruppe an Merkelzellkarzinomen, die nicht viral induziert sind und die wiederum durch eine hohe Anzahl an Mutationen mit UV-typischer Signatur charakterisiert sind. Sowohl für das MCPyV-induzierte als auch das UV-induzierte Merkelzellkarzinom ist bisher nicht geklärt, aus welchen Zellen sie sich entwickeln und ob es eventuell sogar unterschiedliche Ursprungszellen gibt. Durch die genetische Analyse kombinierter Tumoren mit Merkelzellkarzinom und epithelialem Anteil konnten wir zeigen, dass MCPyV-positive MCCs aus Trichoblastomen (ein Haarfollikeltumor) und Virus-negative MCCs aus Plattenepithelkarzinomen hervorgehen können. Das legt nahe, dass – anders als erwartet – beide Subtypen epithelialen Ursprungs sein könnten. In weiterführenden Experimenten wollen wir – mittels verschiedener Modellsysteme – diese Hypothese erhärten.

Methodenspektrum:

Zum Studium der zellulären Signalwege setzen wir spezifische Inhibitoren und genetische Manipulation von Zellen ein. Dabei kommen neben einfachen Zellkulturen auch komplexe Organoid-Modelle zum Einsatz. Neben der Zellkultur spielen methodisch bei uns folgende Techniken eine besondere Rolle: Klonierung, Transfektion und Transduktion, Überexpression, knockdown oder knockout via CRISPR/Cas9, qRT-PCR, Durchflusszytometrie, Immunoblot, immunhistochemische Färbungen, time lapse Mikroskopie, Proliferations- und Zelltod-Analysen. In Kooperationsprojekten wird das methodische Spektrum u.a. durch next generation sequencing (NGS), single cell RNA-Sequenzierung (scRNAseq), spatial transcriptomics oder die Einbindung künstlicher Intelligenz (KI) erweitert. 

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