Mechanismen der Gefäßerhaltung, -entzündung und -reorganisation

Durch transkriptionelle Regulation wichtiger gefäßerhaltender Mediatoren reguliert ERK5 nachfolgend vielfältige endotheliale Funktionen wie Gefäßneubildung (Angiogenese), Migration, sowie die Empfänglichkeit für entzündungs- und zelltodfördernde Reize. Zusätzlich zeichnet ERK5-Aktivierung offenbar für protektive Eigenschaften bestimmter Medikamente verantwortlich, die durch Eingriff in den Mevalonat-Stoffwechsel die Cholesterin- und Steroidbiosynthese beeinflussen. Dazu zählen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) sowie Bisphosphonate. Sie werden klinisch primär als Cholesterinsenker beziehungsweise Osteoporose-Medikamente eingesetzt. In Abhängigkeit von ERK5-Aktivierung haben sie aber weitere positive Auswirkungen auf Endothel und Knochen. Eine mutmaßlich schützende Funktion des MEK5/ERK5/KLF2/4-Signalwegs bei krankheitsbedingten Reorganisationsprozessen wird aktuell in verschiedenen Krankheitsmodellen überprüft.

Neben seiner endothelialen Funktion untersuchen wir auch die potenziell tumorfördernde Rolle des ERK5-Signalwegs in bösartigen Krebserkrankungen wie dem kutanen Melanom. Für das Melanom konnten wir zeigen, dass ERK5 bei einem besonders schwer therapierbaren Melanomsubtyp, dem im Onkogen NRAS mutierten Melanom, häufig aktiviert vorliegt. Zudem wird es durch therapeutisch eingesetzte niedermolekulare Inhibitoren des tumorfördernden NRAS/BRAF/MEK/ERK-MAPK-Signalwegs stimuliert. Dadurch wird die Resistenz der Melanomzellen gegenüber diesen Medikamenten begünstigt.

Aktueller Gegenstand unserer Forschungen ist die Untersuchung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, durch die ERK5 diese Tumorresistenz fördert. Darüber hinaus evaluieren wir in Zellkultur und Mausmodellen präklinisch den Nutzen einer Kombinationstherapie von ERK5-Inhibitoren und Hemmstoffen des ERK-Signalwegs als mögliche neue Behandlungsoption zur Therapie schwer behandelbarer und behandlungsresistenter Formen des malignen Melanoms.