Translationale Tumorimmunologie und Immunotherapie

AG Schilling

In diesem Forschungsschwerpunkt arbeiten wir an verschiedenen Aspekten der Tumorimmunologie beim malignen Melanom mit einem besonderen Schwerpunkt in der translationalen Forschung.

Das Melanom ist eine stark mutierte und immunogene Tumorerkrankung, die sowohl mittels Immuntherapie als auch mit zielgerichteten Medikamenten behandelt werden kann. Eine beträchtliche Anzahl von Patientinnen und Patienten mit metastasierender Erkrankung hat jedoch keinen, minimalen oder kurzlebigen Nutzen von diesen Therapien.

Wir untersuchen, welche Patientinnen und Patienten am ehesten von einer Immuntherapie profitieren können. Insbesondere wollen wir verstehen, welche Antigene auf Krebszellen von menschlichen T-Zellen erkannt werden können. Sogenannte Neoantigene scheinen dabei eine große Rolle zu spielen. Diese Tumorantigene werden durch somatischeMutationen gebildet und sind daher spezifisch für einzelne Patientinnen und Patienten.

Vor kurzem haben wir eine weitere Klasse von Neoantigenen identifiziert. Diese TURCs genannten Antigene sind tumorspezifisch, werden zwischen mehreren Patientinnen und Patienten geteilt und sind kryptischen Ursprungs, das heißt, sie können nicht auf bekannte Proteine zurückgeführt werden. Wir konnten zeigen, dass TURCs viel häufiger in Tumoren vorkommen als mutierte Neoantigene. Gegenwärtig versuchen wir, TURCs als T-Zell-Antigene zu validieren und die Mechanismen ihrer Bildung zu verstehen. Unser langfristiges Ziel ist es, auf der Grundlage unserer Erkenntnisse personalisierte Immuntherapien zu entwickeln.

Die zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen Melanoms ist bereits personalisiert. Bei Patientinnen und Patienten mit BRAFV600, einer Mutation, die bei etwa 50 Prozent aller Melanome nachweisbar ist, kann die duale MAPK-Inhibition (Behandlung mit zwei Medikamenten, die einen Signalweg der Tumorzelle blockieren) das Überleben verlängern. Die meisten Tumoren werden jedoch im Verlauf resistent und schreiten fort. Solche Resistenzen sind wahrscheinlich zum Teil durch das Immunsystem bedingt. Wir erforschen daher die immunologischen Aspekte und Konsequenzen einer zielgerichteten Therapie beim Melanom und untersuchen, wie Onkogene die Interaktion von malignen Zellen mit dem Immunsystem beeinflussen. Wir konnten zeigen, dass verschiedene zielgerichtete Medikamente, die gegen das mutierte Melanom BRAFV600 eingesetzt werden, einen spezifischen Einfluss auf das menschliche Immunsystem haben. Gegenwärtig untersuchen wir, wie myeloische Zellen die Wirksamkeit der MAPK-Hemmung beim Melanom beeinflussen. Letztlich wollen wir verstehen, wie zielgerichtete Therapie und Immuntherapie kombiniert werden können, um einen maximalen Patientennutzen zu erzielen.

Ausgewählte Publikationen

Erhard F, Dölken L, Schilling B, Schlosser A. (2020): Identification of the cryptic HLA-I immunopeptidome. Cancer Immunol Res, zur Publikation angenommen.

Liu D**, Schilling B**, Liu D, Sucker A, Livingstone E, Zimmer L, Gutzmer R, Satzger I, Loquai C, Grabbe S, Vokes N, Margolis C, He MX, Elmarkaby H, Dietlein F, Tracy A, Gogas H, Goldinger SM, Utikal J, Blank CU, Rauschenberger R, von Bubnoff D, Krackhardt A, Weide B, Haferkamp S, Kiecker F, Garraway L, Regev A, Flaherty K, Paschen A, van Allen EM*,  Schadendorf D*. (2019): Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD-1 blockade in metastatic melanoma patients. Nat Med. Dec;25(12):1916-1927. **gleichberechtigte Erstautoren, *korrespondierende Autoren

Van Allen EM**, Miao D**, Schilling B**, Shukla SA, Blank C, Zimmer L, Sucker A, Hillen U, Geukes Foppen MH, Goldinger SM, Utikal J, Hassel JC, Weide B, Kaehler KC, Loquai C, Mohr P, Gutzmer R, Dummer R, Gabriel S, Wu CJ, Schadendorf D*, Garraway LA*. (2015): Genomic correlates of response to CTLA4 blockade in metastatic melanoma. Science 350(6257):207-11. **gleichberechtigte Erstautoren, *korrespondierende Autoren

Schilling B**, Sondermann W, Zhao F, Griewank K, Livingstone E, Sucker A, Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T, Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC, Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldinger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U*, Schadendorf D*. (2014): Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients’ lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol 25(3):747-53. **korrespondierender Autor, * gleichberechtigte Seniorautoren

Schilling B**, Sucker A, Griewank K, Zhao F, Weide B, Görgens A, Giebel B, Schadendorf D, Paschen A. (2013): Vemurafenib reverses immunosuppression by myeloid-derived suppressor cells. Int J Cancer 133(7):1653-63. ** korrespondierender Autor

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