Projekte der AG Blut-Hirn-Schranke

Von der Blut-Hirn-Schranken-Schädigung zur Pathogenese neurovaskulärer und kardiovaskulärer Erkrankungen.

Forschungsgebiete

Die Forschungsschwerpunkte der AG BHS verfolgen die Rolle von zerebrovaskulären (BHS) Veränderungen in der Ätiologie und Pathologie von

  1. Neuroinflammation
  2. Ischämischer Hirnschaden
  3. Neoplasien des Gehirns
  4. Altersbedingten neurologischen und kardiovaskulären Erkrankungen, Demenz des Alterns
  5. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die das Herz betreffen
  6. In silico-Analysen und mathematische Modellierung der Pathologie der Blut-Hirn-Schranke und des zerebrovaskulären Systems

Wir erstellen genaue in silico-Replikate des untersuchten biologischen Systems und Pathologien mit dem ultimativen Ziel, ein detailliertes Verständnis der Funktion molekularer Netzwerke zu erlangen, wie sie zum Beispiel bei Ischämie, Hirntumor oder Stoffwechsel, Genregulation oder Signaltransduktion auftreten. Dies wird am besten erreicht, indem eine Ebene der mathematischen Abstraktion verwendet wird, die ein Minimum an biologischer Information benötigt, um alle physiologisch relevanten Merkmale eines zellularen Netzwerks zu erfassen.

Laufende Forschungsprojekte

Neuroinflammation – Schlüsselauslöser in der frühen Phase der Krankheitsinitiierung

Die Entzündungsreaktion im ZNS ist bekanntlich ein Merkmal aller neurologischen Störungen. Bei neurologischen degenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson-Krankheit (PD) und der Alzheimer-Krankheit (AD), gibt es eine bekannte Infiltration von verschiedenen Leukozytenuntergruppen in das ZNS oder es gibt eine intensive Aktivierung von Mikroglia mit resultierender Erhöhung vieler Entzündungsmediatoren innerhalb des ZNS. Bei akut-kritischen ZNS-Erkrankungen, wie ischämischem Schlaganfall, spontaner intrazerebraler Blutung (ICH) und Schädel-Hirn-Trauma (TBI), zeigen jüngste Berichte, dass eine Entzündung ein potentielles Ziel für eine Therapie sein kann. Zur Rolle der Entzündung bei Gehirntumoren wurde beschrieben, dass infiltrierende Immunzellen innerhalb der Mikroumgebung des Tumors oxidative DNA-Schäden verstärken, was wahrscheinlich sowohl genetische als auch epigenetische Veränderungen fördert, die während der Gliom-Evolution auftreten. Ein wichtiger Bereich von Interesse umfasst die Genregulation durch nicht-kodierende RNA (microRNA) in der Pathogenese der Neuroinflammation.

  • Molekularer Mechanismus der Glucocorticoid-Wirkung bei der BHS
  • Neurodegenerative Erkrankung in der Entwicklung - Rolle von Glucocorticoiden
  • Entwicklung - Vasoprotektive Effekte ausgewählter menschlicher Milchkomponenten auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS)
  • Überernährung als Mechanismus der Neuroinflammation - Rolle des veränderten Glukosetransports der BHS
  • microRNA-Kontrolle der Genexpression an der BHS

Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster, PD Dr. Malgorzata Burek

Ischämische Hirnverletzung (Schlaganfall / Schädel-Hirn-Trauma)

Die Folgen von Gehirnverletzungen (Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma, aber auch Hirntumore) sind eine Vielzahl verzögerter Sekundärprozesse auf zellulärer und molekularer Ebene, die zu neuronalem Zellverlust beitragen und letztlich zu einer sekundären Expansion der primären Läsion in das umliegende gesunde Gewebe (sekundäre Hirnschaden) führen. Die Bildung eines Hirnödems gilt als einer der schädlichsten Folgen von ischämischer Hirnverletzung, da es zu erhöhtem Hirndruck (ICP) und einer sogenannten Einklemmung führen kann. Veränderungen in der BHS-Integrität können die Ödembildung stark beeinflussen, wie kürzlich von unseren Gruppen im tMCAO-Modell des Schlaganfalls und der traumatischen Hirnverletzung beschrieben wurde. In diesem Bereich entwickelten wir Modelle und Studien, um aufzuklären, wie sich bei einer ischämischen Hirnverletzung die Integrität der BHS verändert. Dabei war unser hauptsächliches Ziel, die Rolle der BHS beim Prozess der Ödembildung und für den neurologischen Outcome zu bestimmen und die therapeutische Wirkung antiödematöser Medikamente zu testen.

  • Untersuchung des kausalen Beitrags selektiver Glukose-Transportprozesse an der Blut-Hirn-Schranke in der Bildung von Hirnödemen
  • Einfluss des L-Arginin Transports über die Blut-Hirn-Schranke auf Vasomotion, mikrovaskuläre Thrombose und Blut-Hirn-Schrankenstörung nach Schlaganfall und Schädelhirntrauma


Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster, PD Dr. Malgorzata Burek

Schutz des Gehirns - innovative Strategien zur Prävention von Hirnmetastasen

Hirnmetastasen (BM) sind die häufigste Art von intrakraniellen Neoplasmen, die bei 25 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Krebs auftreten. In den USA werden jährlich 100.000 bis 170.000 neue Fälle von BM diagnostiziert, was die Morbidität und Mortalität von Krebspatientinnen und -patienten erhöht, von denen bis zu 40 Prozent bei der Autopsie BM haben. Multiple BM werden in mehr als 50 Prozent der Fälle gefunden und sind mit schlechten Ergebnissen assoziiert. Die chirurgische Resektion mit anschließender Strahlentherapie bietet den besten Überlebensvorteil, ist jedoch nur bei einer Minderheit von Patientinnen und Patienten mit einer einzigen und zugänglichen Läsion anwendbar. Daher sollten innovative Behandlungsmethoden auf eine wirksame Prävention der Metastasierung im Gehirn abzielen. Die Mehrheit der BM stammt aus malignen Melanomen (10 Prozent), Brust (15 bis 25 Prozent) und Lungenkrebs (40 Prozent). Um das Hirnparenchym zu erreichen, müssen metastatische Zellen durch die Endothelzellschicht von Hirnkapillaren, die die BHS bilden, wandern.

  • Entwicklung von beta-selektiven Östrogenrezeptortherapien zur Prävention und Behandlung von Hirnmetastasen bei Brustkrebs

Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster

Altersbedingte neurologische und kardiovaskuläre Erkrankungen, Demenzen des Alterns

Altern kann als progressiver Verlust zellulärer Funktionen und zunehmende Mortalität der Zellen im Laufe der Zeit definiert werden. Hierbei ist der Verlust zellulärer rescue-Funktionen und von zellulärer stress-response bei der zellulären Seneszenz im Verlaufe des Lebens an das Entstehen Alterns-assoziierter Erkrankungen wie Degeneration und Krebs geknüpft. Die AG Förster setzt sich zum Ziel, die grundlegenden biochemischen, genetischen und physiologischen Mechanismen aufzuklären, die dem Alterungs-Prozess und altersbedingten Veränderungen des zerebrovaskulären Systems beim Menschen und in Tiermodellen des menschlichen Alterns zugrunde liegen:

  • Entwicklung von In-vitro Modellen der alternden BHS, Untersuchung von Seneszenzmarkern
  • Auswirkungen der zellulären Seneszenz von Hirnendothelzellen auf die neurovaskuläre Integrität unter Verwendung von etablierter Mausmodelle der beschleunigten und verzögerten Alterung
  • Rolle von Anomalien beim Transport von Aß an der BHS bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit

Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster

Zerebrovaskuläre Erkrankungen, die das Herz betreffen

Die Erkenntnis, dass bestimmte entzündliche Reize, wie Infektionen - oder vielleicht emotionaler Stress? - vorübergehend das Risiko eines Schlaganfalls über das Risiko durch konventionelle chronische Risikofaktoren hinaus erhöhen, kann wichtige Auswirkungen auf die Prophylaxe eines Schlaganfalls haben. Zunehmende Beweise implizieren zudem Entzündungen als ursächlichen Faktor in der Entwicklung und / oder dem Verlauf dieser Krankheit.
Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster, PD Dr. Malgorzata Burek, Dr. Sergey Shityakov

  • stressinduzierte Kardiomyopathie (Broken-heart-Syndrom, Takotsubo-Syndrom) mit Schlaganfall als Komorbidität - Rolle systemischer Katecholamine und Entzündungsmediatoren
  • Mathematical modelling - finite-element method to investigate the impaired electrical activity in cardiac tissue in patients with Takotsubo syndrome


In silico-Analysen und mathematische Modellierung - Computergestützte Simulation und Modellierung der Pathologie der Blut-Hirn-Schranke

In silico-Methoden und -Modelle in der Pathologie der BHS oder auch BHS "Computational Pathology" genannt, werden in unserem Labor ("Virtual Screen Lab") verwendet und basieren auf der Anwendung mathematische Ansätze zusammen mit komplexen, hochdimensionalen experimentelle Daten zur Bewertung und Vorhersage krankheitsbedingter Auswirkungen auf das ZNS. Diese computergestützten Methoden und Werkzeuge wurden entwickelt, um mit BHS-verknüpfter Neuropathologie auf molekularer, zellulärer, Gewebe- und Organebene umzugehen. Die molekularen und zellulären Ebenen umfassen hauptsächlich molekulare Docking- und Moleküldynamiksimulationen (atomistisch und grobkörnig) von mutierten oder fehlgefalteten Tight Junction-Proteinen, Rezeptoren und verschiedenen BHS-Transportern. Die Gewebe- und Organspiegel umfassen die mechanistischen und pharmakokinetischen Modelle sowie Finite-Elemente-Methoden- und Pathway-Analysen, die mit mehreren Rohdatenquellen angereichert sind (beispielsweise in vitro und in vivo, histopathologische Aufzeichnungen, "-omics" und bildgebende Daten). Insgesamt werden in dieser Übersicht umfassende computergestützte Techniken und Strategien auf verschiedenen Komplexitätsebenen diskutiert, die neue Einblicke und zukünftige Richtungen für die Diagnose, die Verbesserung der Behandlung und ein tieferes Verständnis von BHS-bedingten neuropathologischen Ereignissen bieten.

Ansprechpartner: Prof. Dr. Carola Förster, Dr. Sergey Shiyakov

Weitere Forschungsgebiete

Weitere Forschungsgebiete betreffen die Entwicklung und Charakterisierung von Zellkulturmodellen und In vitro-Krankheitsmodellen anderer biologischer Barrieren:

  • Alveolarepithel der Lunge
  • Proximaler Tubulus der Niere
  • Sekretorisches Epithel der Brustdrüse

Dissertationsthemen

Zu allen beschriebenen Projekten können nach Verfügbarkeit Dissertationsthemen vergeben werden.

Ansprechpartner

Prof. Dr. rer. nat. et med. habil.
Carola Förster

Leitung Sektion experimentelle Anästhesiologie

+49 931 201-30065

Kontakt, Öffnungszeiten, Sprechzeiten

 

 

Telefon:
Direktor:
Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Norbert Roewer
+49 931 201-30005

E-Mail:
an_direktion@ ukw.de

Fax:
+49 931 201-30019


Anschrift:

Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie | Zentrum Operative Medizin (ZOM) | Oberdürrbacher Straße 6 | Haus A2 | 97080 Würzburg | Deutschland

schließen