Lisa Harder-Rauschenberger und Chi Wang Ip von der Neurologischen Klinik und Poliklinik haben im Journal „Movement Disorders“ einen Übersichtsartikel über die Rolle peripherer Nerventraumen und Rückenmarksverletzungen als Auslöser einer Dystonie veröffentlicht. Bei dieser Bewegungsstörung ziehen sich die Muskeln unwillkürlich zusammen und der Körper nimmt ungewöhnliche Haltungen ein. Manche Menschen haben eine genetische Veranlagung dafür, aber nicht alle mit diesen Genen entwickeln tatsächlich eine Dystonie. Deshalb vermuten Forschende – allen voran Harder-Rauschenberger und Ip – dass zusätzlich ein „zweiter Auslöser“ nötig ist, damit die Krankheit entsteht. In ihrer Übersicht fassen sie die aktuelle Forschung zusammen, die zeigt, dass Verletzungen von Nerven oder des Rückenmarks ein solcher zweiter Auslöser sein könnten. Solche Schädigungen verändern nicht nur das betroffene Gewebe, sondern auch die Art und Weise, wie Gehirn, Rückenmark und peripheres Nervensystem miteinander kommunizieren. Dabei spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle und es kommt zu Umbauprozessen im Nervensystem. Diese sollen eigentlich dabei helfen, die Verletzung zu kompensieren. Manche dieser Veränderungen können jedoch dazu führen, dass sich Bewegungsabläufe dauerhaft verändern und eine Dystonie ausgelöst oder verschlimmert wird. Harder-Rauschenberger und Ip heben zukünftige Herausforderungen und potenzielle therapeutische Implikationen dystonieauslösender Nerven- und Rückenmarksverletzungen hervor. Ein besseres Verständnis des Zusammenspiels zwischen Nervenverletzung, Rückenmarksverletzung, Neuroinflammation und Dystonie könnte den Weg für neue therapeutische Strategien ebnen.

Wie kam es zu der Übersichtsarbeit im Journal „Movement Disorders“, auf Deutsch Bewegungsstörungen? 

Chi Wang Ip: Wir hielten beide im Juni 2023 auf dem Samuel Belzberg 6th International Dystonia Symposium (IDS6) in Dublin eine Präsentation und wurden vom Chefredakteur eingeladen eine Übersichtsarbeit über die Second-Hit-Hypothese bei dystonen Erkrankungen für das Journal der International Parkinson and Movement Disorder Society zu schreiben. 

Was genau ist eine Dystonie?

Lisa Harder-Rauschenberger: Eine Dystonie ist eine komplexe Bewegungsstörung, bei der es zu abnormen Haltungen und unwillkürlichen Bewegungen kommt. Diese entstehen durch eine gleichzeitige Kontraktion von agonistisch und antagonistischen Muskeln. Normalerweise arbeiten Muskeln abwechselnd: der Agonist zieht sich zusammen und Bewegung entsteht, der Antagonist entspannt und lässt die Bewegung zu. Wenn die Muskeln, die gegensätzliche Bewegungen machen sollten aber zur gleichen Zeit arbeiten, entstehen verkrampfte, unkontrollierte Bewegungen oder Haltungen. 

Chi Wang Ip: Die Bewegungen sehen teilweise ganz bizarr aus, Drehungen, Verschränkungen, Zittern. Patienten, die stark betroffen sind, können sich teilweise gar nicht mehr kontrollieren und ruhig sitzen. Und weil die Gelenke gar nicht auf diese abnormen Bewegungen ausgelegt sind, sind diese oft auch mit starken Schmerzen verbunden. Das sind ganz massive Einschränkungen im Leben. 

Ist Dystonie eine Begleiterkrankung oder kann sie auch allein auftreten? 

Lisa Harder-Rauschenberger: Eine Dystonie kann als Begleiterkrankung auftreten, zum Beispiel bei Parkinson, sie kann aber auch eine eigene Krankheitsentität sein. Es gibt einige Dystonie-Formen, bei denen Patientinnen und Patienten eine Genmutation haben und dann im Laufe des Lebens dystone Symptome entwickeln können. 

In der Übersichtsarbeit sprechen Sie vom Second Hit. Eine genetische Prädisposition ist dann der First Hit? 

Chi Wang Ip: Richtig. Wir arbeiten zum Beispiel mit genetischen Prädispositionen. Wenn wir eine Maus oder eine Ratte haben, die diesen First Hit schon hat, dann können wir den Second Hit dazutun, zum Beispiel eine Nervenschädigung oder eine Überbeanspruchung. Ein First Hit kann aber durch epigenetische Einflüsse verursacht werden, also Mechanismen, die die Aktivität von Genen beeinflussen. Auch Medikamente können ursächlich sein. Viele Personen nehmen Präparate, die verschiedene Neurotransmitter im Gehirn beeinflussen, sodass dann eine Prädisposition entsteht, die mit einem weiteren äußeren Faktor, dem Second Hit, zur Auslösung einer Erkrankung führt. 

Also braucht es einen Second Hit als Auslöser? 

Chi Wang Ip: Wenn man sich monogene Formen anschaut, also Dystonien, die durch eine einzige Genmutation verursacht werden können, dann weiß man, dass nicht jeder Mutationsträger automatisch die Erkrankung entwickelt. Wir sprechen von einer reduzierten Penetranz. Teilweise ist die Penetranz bei 20 Prozent, also nur einer von fünf Mutationsträgern zeigt Symptome, teilweise bei 60 oder 70 Prozent. Und keiner weiß genau, warum das so ist. Warum entwickeln nicht alle mit dem Gendefekt Symptome? Deswegen kam die Idee des Second Hits. Aber wie gesagt, eine Dystonie kann durchaus auch andere Ursachen haben. 

Wie entwickeln sich die Symptome? 

Chi Wang Ip: Wir gehen davon aus, dass Dystonie eine Netzwerkerkrankung des Gehirns ist, gegebenenfalls auch des Rückenmarks, die dazu führt, dass die Kommunikation der Zentren gestört ist. Eine Verletzung am Nerv, zum Beispiel durch einen Sportunfall, könnte eine Dystonie auslösen. Unser Gehirn, das ja plastisch ist und sich anpassen muss, wird forciert, auf diese Verletzung zu reagieren. Es nimmt also Signale wie Schmerz oder Gefühlsstörungen auf und verbarbeitet diese Reize. Ist das Gehirn durch eine Genmutation erkrankt, dann interpretiert es diese Reize falsch und es kommt zu fehlerhaften Rückkopplungen und Co-Kontraktionen. 

Das heißt, bei Personen mit bestimmten Genmutationen kommt das Gehirn mit den Nervenverletzungen nicht klar? 

Chi Wang Ip: Genau. Das Gehirn gibt dann falsche Informationen ab und die Muskulatur spricht falsch darauf an, sodass diese bizarren Bewegungen auftreten. 

Gibt es Belege für die Second-Hit-Hypothese?

Lisa Harder-Rauschenberger: Es gibt tatsächlich genetische Dystonie-Formen, bei denen ein ganz klarer Zusammenhang zwischen Umweltfaktor beziehungsweise äußerem Faktor und der Dystonie-Entwicklung gezeigt werden konnte. Eine Infektion, ein Trauma durch eine Verletzung oder einen Stoß, Stress jeglicher Art aber auch Klimaeinflüsse wie Hitze können von einem Tag auf den anderen, innerhalb von wenigen Stunden zu dieser Dystonie-Entwicklung führen, die dann auch ein Leben lang bleibt. Also für bestimmte Formen gibt es einen ganz klaren Zusammenhang. Für andere Formen weiß man nur, dass es diese reduzierte Penetranz gibt; und wir postulieren, dass auch da ein Stressfaktor, ein Umweltfaktor, eine Rolle spielt. 

Um welche Art von Umweltfaktoren handelt es sich? 

Lisa Harder-Rauschenberger: In der Literatur werden zahlreiche Faktoren beschrieben, zum Teil in Einzelfallbeschreibungen, zum Teil in kleinere Studien. Diskutiert werden wie schon genannt unter anderem Nerventrauma und Infektionen. Ein relativ klarer Zusammenhang zur Dystonie-Entwicklung besteht auch für die Überbeanspruchung, also eine aufgabenspezifische Dystonie. Ein Beispiel hierfür ist die Musiker-Dystonie.  Denn einige professionelle Musiker, die ihr Leben lang ein Instrument intensiv spielen, entwickeln eine Dystonie, wie zum Beispiel Klavierspieler in bestimmten Fingern. 

Wie sieht Ihre aktuelle Forschung zu dem Thema aus? 

Lisa Harder-Rauschenberger: Wir machen primär Untersuchungen an Tiermodellen, Mäusen und Ratten mit einer genetischen Prädisposition. Hier untersuchen wir zum Beispiel, wie sich das Gehirn eines symptomatischen Nagers im Vergleich zu einem asymptomatischen unterscheidet. Dieses Verständnis könnte uns helfen beim Menschen einzugreifen bevor es zur Symptomenentwicklung kommt. 

Und wie lässt sich das auf die Patientinnen und Patienten übertragen? 

Lisa Harder-Rauschenberger: Das ist eine unserer Botschaften im Review. Wir benötigen in Zukunft viel größere klinische Studien, um den Zusammenhang zwischen einer peripheren Nervenschädigung und einer Dystonie-Entwicklung beim Menschen klarer zu zeigen. Die bisherigen Studien haben viel zu geringe Endzahlen. Des Weiteren ist das Nerventrauma in den meisten Fällen nicht genau beschrieben, und der zeitliche Zusammenhang bis zur Dystonie-Entwicklung nicht definiert. 

Würde man ein Nerventrauma bei Menschen mit einer genetischen Veranlagung zur Dystonie zum Beispiel anders behandeln oder prüfen, ob eine genetische Veranlagung vorliegt? 

Chi Wang Ip: Ich fürchte, so weit sind wir noch nicht, dass wir so etwas machen können. Und tatsächlich sprechen wir ja bei der monogenen Dystonie über eine seltene Erkrankung. Da würde es keinen Sinn machen, jeden, der so eine Verletzung hat, auf eine Genveränderung zu screenen. Aber ich könnte mir vorstellen, dass wir diejenigen, von denen wir wissen, dass sie selbst oder in der Familie eine genetische Prädisposition haben aber noch asymptomatisch sind, empfehlen, bestimmte Risikofaktoren wie gewisse Sportarten zu meiden, von denen wir wissen, dass sie Symptome auslösen. Diese müssten wir aber eben noch genauer untersuchen. 

Lisa Harder-Rauschenberger: Wenn es dann doch passiert, könnte man überlegen, dass man die Inflammation, die nach so einer Nervenschädigung auftritt, früh behandelt und vielleicht die abnormalen plastischen Veränderungen über eine Neuromodulation beeinflusst. 

Bei einer hereditären Dystonie, die autosomal-dominant vererbt wird, besteht das Risiko immerhin bei 50 Prozent, die Mutation geerbt zu haben. Wie viele Mutationen sind denn bis jetzt bekannt? 

Chi Wang Ip: Wir entdecken immer mehr Gene, die mit einer Dystonie assoziiert sind. Bei den monogenen Formen kennen wir inzwischen mehr als 50. Diese beinhalten Formen, bei denen die Dystonie das einzige Symptom darstellt und auch Formen, die kombiniert sind, zum Beispiel eine Dystonie mit Parkinson-Syndrom. Es gibt sicherlich auch noch viele Mutationen, von denen wir erst noch nachweisen müssen, ob sie pathogen relevant sind. Die häufigste Form ist die DYT-TOR1A-Dystonie. Bei dieser Form kann es zu sehr starken Symptomen kommen. 

Warum sollten Ärztinnen und Ärzte aus der Neurologie und gegebenenfalls Primärmedizin Ihre Übersichtsarbeit lesen? 

Lisa Harder-Rauschenberger: Zum einen dauert es oft noch sehr lange, bis Patientinnen und Patienten die Diagnose Dystonie erhalten, obwohl ihre Lebensqualität dann schon stark eingeschränkt ist. Wichtig wäre also eine frühe Diagnose und Anamnese, damit die Betroffenen schnell eine geeignete symptomatische Behandlung erhalten. Zum anderen ist Aufklärung sehr wichtig. Wenn jemand aus der Familie eine monogenetische Form wie DYT-TOR1A hat, dann sollten die Familienmitglieder über diese Prädisposition informiert und Auslösefaktoren informiert werden. 

Chi Wang Ip: In der Übersichtsarbeit beschreiben wir auch, was eine Dystonie ist. Da sie nicht jeder kennt, wird sie auch oft verkannt. Früher wurden zum Beispiel Dystonien häufig als psychogen eingestuft, obwohl es klare organische Veränderungen im Gehirn und teilweise auch im Rückenmark gibt. Auch die Muskeln können sich durch die dauerhafte massive Anspannung verändern. 

Noch einige Fragen zur Neurologie am UKW, die ja einen klaren Schwerpunkt auf Bewegungsstörungen hat – in Forschung, Lehre und Behandlung. Was ist das Besondere am Standort Würzburg? 

Chi Wang Ip: Wir betreiben eine spezialisierte Ambulanz für Botulinumtoxin-Behandlungen, die bei fokalen und segmentalen Dystonien zentral sind. Darüber hinaus gehören wir zu den deutschen Zentren, die die Tiefe Hirnstimulation bei Dystonien durchführen. Bei der Diagnostik und Behandlung legen wir besonderen Wert auf den interdisziplinären Ansatz: Wir arbeiten eng mit der Neurochirurgie, Neuroradiologie und Psychiatrie zusammen. Hervorzuheben ist unsere präklinische und klinisch-translationale Forschung zu Bewegungsstörungen, zur Pathophysiologie, Netzwerken der motorischen Kontrolle, Therapieansätzen und Tiermodellen. Wir sind einer der wenigen Standorte, die auf diesem Gebiet an Tiermodellen forschen. Dadurch sind wir international sichtbar und gut vernetzt. 

Frau Harder-Rauschenberger, Sie haben noch vor Ihrer Facharztausbildung angefangen, mit Dystonie-Mausmodellen zu arbeiten. Was machen Sie konkret? 

Lisa Harder-Rauschenberger: Zunächst einmal haben wir mehrere symptomatische Nager-Modelle für verschiedene Dystonie-Formen entwickelt. Die verschiedenen Mäuse mit Dystonie-Mutationen setzen wir unterschiedlichen äußeren Faktoren aus, beobachten die Entwicklung von Symptomen und vergleichen diese mit Symptomen beim Menschen. Dabei hilft mir meine klinische Erfahrung sehr. Wobei sich bei der Bewertung von dystonen Symptomen im Nagermodell auch viel getan hat. Während ich früher noch Videos der Nager manuell untersucht habe, können wir diese heute automatisiert auswerten. 

Können Sie ein Beispiel Ihrer Untersuchungen nennen.

Lisa Harder-Rauschenberger: In einem aktuellen Projekt untersuchen wir die Dystonie, die durch Überbeanspruchung ausgelöst wird. Wir charakterisieren Ratten, die wiederholt einen Hebel drücken sollen und sehen ganz deutliche, abnormale, Dystonie-ähnliche Bewegungen. In einem translationalen Ansatz vergleichen beziehungsweise belegen wir diese Ergebnisse mit Dystonie-Patienten. Dann untersuchen wir das Gehirn der Nagetiere. Wir machen ein FDG-PET - ein bildgebendes Verfahren aus der Nuklearmedizin, bei dem eine leicht radioaktiv markierte Zuckerform gespritzt wird – und untersuchen, wie unterschiedliche Regionen des Gehirns Glukose aufnehmen und mehr oder weniger aktiv bei der Dystonie sind. Das können wir mit dem FDG-PET beim Menschen vergleichen. Darüber hinaus können wir prüfen, ob Botenstoffe wie Dopamin verändert sind und strukturelle Veränderungen analysieren. 

Kann man das Gehirn eines Nagetiers gut mit dem menschlichen Gehirn vergleichen? 

Chi Wang Ip: Was die Bodenstoffe und Zellbestandteile angeht, ja. Die grobe Struktur ist auch vergleichbar, aber nicht eins zu Eins. Menschen haben ein sehr viel höhere entwickeltes Gehirn als Nager. Aber zur Aufgabe des Hebeldrückens: Der Vorteil ist, dass die Hand oder Vorderpfote der Nagetiere ziemlich gut vergleichbar ist mit der Hand vom Menschen. Nur der Daumen, der ist bei den Nagern viel kleiner.

Was waren Ihre persönlichen Highlights oder bahnbrechenden Forschungsergebnisse auf dem Gebiet der Dystonie? 

Chi Wang Ip: Uns ist über die Jahre immer besser gelungen, Tiermodelle zu entwickeln, an denen wir die Pathophysiologie der Dystonie und unsere Second-Hit-Idee detaillierter untersuchen können und die sehr viel näher an der menschlichen Erkrankung sind als die Modelle, die bislang auf dem Markt existieren. Gerade bei der fokalen Dystonie, die nur einen Bereich des Körpers betrifft, wie den Arm oder die Hand, gibt es meiner Meinung nach kein vergleichbares Modell. Die Veränderungen der Rattenpfote ist zum Beispiel dem Menschen sehr ähnlich. 

Und dann haben wir über die Jahre hinweg herausragende Techniken zur Untersuchung entwickelt. Mit künstlicher Intelligenz können wir zum Beispiel die Bewegungen der Tiere viel besser und objektiv analysieren und auf den Menschen übertragen (Link zum Paper).

Lisa Harder-Rauschenberger: Das ist ein absoluter Gewinn. Durch die computerisierte Auswertung der Videos erhalten wir viel genauere und beobachterunabhängige Informationen über dystonieähnliche Bewegungen. Das hat unsere Forschung in den letzten Jahren noch viel besser gemacht. 

Chi Wang Ip: Und die Glukose-PET-Untersuchungen, die wir beim Menschen schon lange durchführen, konnten wir jetzt auch beim winzigen Gehirn von Nagern etablieren.

Lisa Harder-Rauschenberger:  Herausragend sind sicherlich auch unsere Kooperationen im Rahmen der Dystonieforschung, die sich in den vergangenen Jahren verstärkt entwickelt haben und unsere Forschung vorantreiben, indem sie sehr viel Neues ermöglichen. Im Sonderforschungsbereich / Transregio 295 RETUNE arbeiten wir eng mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin zusammen, ferner bestehen intensive Kooperationen mit dem Champalimaud-Centre in Lissabon und Professor Antonio Pisani aus Italien.

Tauschen Sie Modelle und Techniken eigentlich aus oder geben Sie Ihre weiter? 

Chi Wang Ip: Das haben wir im Rahmen des EU-Konsortiums „EurDyscover“, das wir koordiniert haben, stark betrieben.

Welche Ziele verfolgen Sie konkret? Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Chi Wang Ip: Am Ziel steht immer der Patient, für den wir eine Therapie finden wollen, welche die Symptome lindert oder noch besser kausal etwas verändert. Dazu müssen wir besser verstehen, wie Nerven- und Rückenmarksverletzungen, Entzündungen im Nervensystem und Dystonie zusammenhängen, also Mechanismen von Dystonie auf molekularer, zellulärer und Netzwerk-Ebene untersuchen. 

Lisa Harder-Rauschenberger: Wir haben jetzt diese symptomatischen Mausmodelle etabliert und charakterisiert. Nun möchte ich die Mechanismen im Gehirn, welche zur Dystonie führen, näher verstehen und dazu verschiedene Methoden anwenden. Mit der In-vivo-Kalzium-Bildgebung können wir zum Beispiel prüfen, welche Zellpopulationen aktiv sind. Was passiert auf der zellulären und molekularen Ebene. Unsere Forschung soll am Ende einen Unterschied für den Patienten machen. 

Chi Wang Ip: In den PET-Untersuchungen leuchten zum Beispiel bestimmte Zentren im Gehirn auf, die krankhaft verändert sind. Hier müssten wir genau schauen, welche Zellpopulationen diese Veränderungen verursachen und ob wir da eingreifen können. Mit Multi-omics-Untersuchungen analysieren wir verschiedene Moleküle gleichzeitig und können sehen, wo in der biologischen Kette – von Gendefekt über RNA und Proteine bis zu Symptom – Fehler auftreten. So könnten wir molekulare Angriffspunkte für neue Medikamente finden. 

Lisa Harder-Rauschenberger: Ich etabliere gerade auch zusammen mit Prof. Wessel an unserer Klinik eine neue, nichtinvasive Art der Stimulation in den Tieren. Mit dieser temporalen Interferenzstimulation können wir gegebenenfalls diese abnormalen plastischen Veränderungen die man ja bei der Dystonie vermutet, beeinflussen und gegebenenfalls lindern.

Läuft also auch die Behandlung der Dystonie auf Präzisionsmedizin bzw. personalisierte Medizin hinaus? 

Chi Wang Ip: Ja, durch das Gesamtprofil des Patienten können wir die Therapie besser personalisieren. Das ist natürlich gigantisch, aber das ist tatsächlich das Ziel. Aber schon jetzt können wir durch die KI-gesteuerten Auswertungen der Bewegungsstörungen die Therapien, die es bereits gibt, verbessert einsetzen. Denn nicht jeder Patient ist gleich, die Muskeln bewegen sich frei. Alle Patienten sind unterschiedlich von der krankhaften Ausprägung her. 

Das Interview führte Kirstin Linkamp / Wissenschaftsredaktion 

Publikation: Lisa Harder-Rauschenberger, Chi Wang Ip. The Second Hit Hypothesis in Animal and Human Dystonia: The Role of Peripheral Nerve Trauma and Spinal Cord Injury. Movement Disorders. October 2025. https://doi.org/10.1002/mds.70087

Prof. Dr. Chi Wang Ip ist Universitätsprofessor für Translationale Neurologie am UKW und stellvertretender Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik. Er begann bereits in jungen Jahren mit der Erforschung des Einflusses des Immunsystems auf erbliche Neuropathien und erweiterte seine Untersuchungen anschließend auf das zentrale Nervensystem und seine entzündlichen Erkrankungen. Während seiner Facharztausbildung entdeckte er seine Leidenschaft für Bewegungsstörungen, was zu einer Spezialisierung auf Parkinson und Dystonie führte. Der Fokus seiner Forschung liegt nun auf diesen Erkrankungen, einschließlich der Entwicklung präklinischer Modelle und der Untersuchung der Wirkung der Immunmodulation auf die Neurodegeneration in diesen Modellen. Darüber hinaus führt er klinische Studien durch, um Forschungsergebnisse in therapeutische Strategien umzusetzen. Er ist federführend bei der Leitlinie Dystonie, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, publiziert bei AWMF, dem Portal der wissenschaftlichen Medizin. 

Dr. Lisa Harder-Rauschenberger studierte in Greifswald Humanmedizin und promovierte zu Prostatakarzinomzelle. Bevor sie mit ihrer Facharztausbildung zur Neurologin begann, nahm sie im Jahr 2016 am UKW die Gelegenheit eines Forschungsjahres wahr. Seitdem arbeitet sie in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Chi Wang Ip. Das Clinician Scientist Programm sowie das Habilitationsstipendium des IZKF verschaffte ihr in ihrer klinischen Ausbildung immer wieder Freiräume, in denen sie sich voll und ganz ihrem Forschungsschwerpunkt, der Dystonie, widmen konnte. Ihr Fokus liegt dabei auf der Etablierung von symptomatischen Maus- und Rattenmodellen für die Dystonie, anhand der wir dann versuchen, die Pathophysiologie dieser Erkrankung zu verstehen. 

Würzburg / Mannheim. Bei der Small Fiber Neuropathie (SFN) sind die sehr feinen Nervenfasern geschädigt, die vor allem für die Schmerz- und Temperaturwahrnehmung zuständig sind. Typischerweise äußert sich die SFN durch brennende Schmerzen, die meist an Füßen oder Händen auftreten, sowie durch Missempfindungen wie Kribbeln.

Franka Kunik aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Nurcan Üçeyler an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Uniklinikums Würzburg schaute sich die Langzeitentwicklung der SFN genauer an. Die Arbeitsgruppe untersuchte 42 Patientinnen und Patienten zu Beginn der Studie und nach durchschnittlich vier Jahren erneut. Neben ausführlichen Befragungen und neurologischen Untersuchungen kamen verschiedene Messmethoden zum Einsatz, um die klein- und großkalibrigen Nervenfasern zu beurteilen. Dazu zählen elektrische Nervenmessungen, spezielle Schmerz- und Temperaturempfindungstests (quantitative sensorische Testung), Untersuchungen der Hornhautnerven im Auge (korneale konfokale Mikroskopie) sowie die elektrische Leitung der kleinen Fasern. Außerdem wurden kleine Hautproben an den Beinen entnommen, um die Hautinnervation zu untersuchen.  

In den vergangenen vier Jahren kam es zu keiner wesentlichen Verschlechterung der Nervenschäden 

Im Verlauf berichteten knapp die Hälfte der Teilnehmenden über stärkere oder weiter ausgedehnte Schmerzen, während gut die Hälfte keine Veränderung bemerkte. Auch Missempfindungen wie Kribbeln traten im Laufe der Zeit häufiger auf. In den Testungen der kleinen Nervenfasern blieben die Befunde hingegen überwiegend stabil. Es zeigte sich lediglich eine leichte Verschlechterung in der sensiblen Testung im Sinn einer Anhebung der Wahrnehmungsschwellen für Wärme und Kälte. Insgesamt deuten die Ergebnisse also darauf hin, dass viele Betroffene zwar mit der Zeit mehr Schmerzen und Missempfindungen entwickeln, sich diese Verschlechterung jedoch nicht in einer Progression der Kleinfaserschädigung in den objektiven Testungen widerspiegelt. Bei den Patienten, die von Beginn an ausschließlich Symptome einer Kleinfaserschädigung aufwiesen, zeigten sich in den elektrophysiologischen Untersuchungen der großkalibrigen Nervenfasern auch im Verlauf keine Hinweise auf eine Beteiligung dieser Fasern. Innerhalb der durchschnittlich vier Jahre kam es somit nicht zu einer Ausweitung auf eine Polyneuropathie.

„Small Fiber Neuropathie im Langzeitverlauf – klinische Entwicklung und TRPV1-Expression auf intraepidermalen Nervenfasern“

„Auch der Proteinbesatz der Nervenendigungen in der Haut zeigte sich bei den Patienten mit klinischer Verschlechterung im Verlauf unverändert im Vergleich zum Ausgangsbefund“, berichtet Franka Kunik. Auf dem Deutschen Schmerzkongress, der vom 22. bis 25. Oktober in Mannheim stattfand, gab die Doktorandin Einblicke in die immunhistochemische Analyse von Hautbiopsien betroffener Patientinnen und Patienten. Sowohl die Ergebnisse zur „Small Fiber Neuropathie im Langzeitverlauf – klinische Entwicklung und TRPV1-Expression auf intraepidermalen Nervenfasern“ als auch die Art der Präsentation überzeugte die Jury, sodass sie den mit 400 Euro dotierten Vortragspreis des „Top Young Science Symposiums“ erhielt. 

Damit bleibt unklar, welche pathophysiologische Rolle Ionenkanäle der Transient-Receptor-Potential-Familie bei Schmerzen im Rahmen einer SFN spielen.

Prädiabetes beeinflusst Entwicklung und Fortschreiten von Nervenschäden

Klarer wurde hingegen der Einfluss eines Prädiabetes, also einer Vorstufe des Diabetes mellitus Typ 2, auf die SFN. Während sich die Nervenschäden bei Patientinnen und Patienten mit idiopathischer SFN (also ohne erkennbare Ursache) über einen Zeitraum von vier Jahren nicht verschlechterten, zeigte sich bei den Patientinnen und Patienten, deren SFN im Zusammenhang mit Prädiabetes stand, im Verlauf eine weitere Verschlechterung der Nervenfunktion. Zudem berichteten sie häufiger über Schmerzattacken.

Mit Ernährung und Bewegung Fortschreiten zu manifestem Diabetes und Verschlimmerung der Neuropathie verhindern

„Diese Ergebnisse sind für die ärztliche Praxis von großer Bedeutung. Sie verdeutlichen den Einfluss von Prädiabetes auf die Entwicklung und das Fortschreiten von Nervenschäden“, sagt Prof. Dr. Nurcan Üçeyler. „Patientinnen und Patienten mit Prädiabetes sollten gezielt über diese Risiken informiert werden. Ärztinnen und Ärzte empfehlen in solchen Fällen eine Veränderung des Lebensstils, insbesondere eine gesunde Ernährung und mehr Bewegung, sowie eine professionelle Ernährungsberatung, um das Fortschreiten zu einem manifesten Diabetes und damit auch die Verschlimmerung der Neuropathie zu verhindern.“

Franka Kunik möchte nun überprüfen, ob sich ein Zusammenhang zwischen der Verschlechterung oder dem Neuauftreten eines Prädiabetes und der Verschlimmerung des klinischen Erscheinungsbildes bei SFN zeigt. Im Rahmen des übergeordneten Projekts wird die Arbeitsgruppe die Charakterisierung der Nervenfaserendigungen in der Haut mithilfe erweiterter Analysetechniken vorantreiben und die Suche nach möglichen Ansatzpunkten für eine effektivere Sekundärprophylaxe fortsetzen.

Die Studie ist Teil eines von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Projekts zur translationalen und multidimensionalen Analyse der Mechanismen der Nozizeptor-Sensibilisierung bei SFN. In diesem Projekt werden die klinische Langzeitentwicklung sowie zelluläre und molekulare Mechanismen der Kleinfaserstörung untersucht.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Am Mittwoch, 29. Oktober 2025, ist der diesjährige Weltschlaganfalltag. Das Uniklinikum Würzburg (UKW) nutzt den Termin zu einer breit angelegten Informationsveranstaltung. „Unter den Schlagworten ‚Aufklären. Vernetzen. Handeln‘ wenden wir uns dabei in zwei aufeinanderfolgenden Programmteilen zum einen an die interessierte Öffentlichkeit. Zum anderen bieten wir den ärztlichen Kolleginnen und Kollegen ein Update an“, erläutert Dr. Christian Hametner. Der Oberarzt der Neurologischen Klinik des UKW leitet die dortige Stroke Unit, ist Gesamtgeschäftsführer des Telemedizinnetzwerks TRANSIT-Stroke und fungiert als Sprecher des Neurovaskulären Netzwerks Unterfranken.

Teil I: Vorträge und Live-Demos für Patientinnen und Patienten 

Für die erste Zielgruppe aus Patientinnen und Patienten, deren Angehörige und sonstig Interessierte gibt es nach einer Einführung um 13:00 Uhr im Hörsaal des Zentrums für Operative Medizin (ZOM) an der Oberdürrbacher Straße bis 16.00 Uhr vier parallele Themenblöcke. Aufgeteilt in vier Seminarräumen werden in über 20 Fachvorträgen viele relevante Aspekte angesprochen, wie zum Beispiel: Woran erkennt man einen Schlaganfall, was muss danach geschehen und warum zählt dabei jede Minute? Warum kann auch ein plötzlicher Sehverlust auf einen Schlaganfall hindeuten? Was sind Risikofaktoren für einen Schlaganfall? Wie sorgt das Neurovaskuläre Netzwerk Unterfranken dafür, dass man im Notfall die bestmögliche Diagnostik und Therapie erhält? Welche Operationen und Interventionen sind bei Schlaganfällen möglich und wie kann der weitere Weg danach aussehen? Wie können Angehörige die Betroffenen dabei unterstützen? Was leistet die Hentschel-Stiftung „Kampf dem Schlaganfall“? 

Außerdem geben Live-Demonstrationen Einblicke in die Arbeit der Integrierten Leitstelle 112, erlauben bei der Besichtigung eines Rettungswagens einen Blick hinter die Kulissen der Notfallversorgung und zeigen in einer Simulation, wie ein Blutgerinnsel mittels Katheter aus einer Hirnschlagader entfernt wird.

Ergänzend stehen von 13:30 bis 16:00 Uhr an zahlreichen Informationsständen Fachleute für individuelle Fragen zur Verfügung.

Teil II: Update zu Diagnostik und Therapie für Ärztinnen und Ärzte 

Um 16:30 Uhr folgen spezifische Informationen für Hausärztinnen und -ärzte, Neurologinnen und Neurologen sowie weitere ärztliche Kolleginnen und Kollegen. Bis 20:00 Uhr geben ihnen Expertinnen und Experten des UKW sowie namhafte Gastreferenten ein Update zur Diagnostik und Therapie des Schlaganfalls.

Anmeldung und Programmdetails

Für beide Zielgruppen der kostenlosen Veranstaltung ist eine Anmeldung bis spätestens 28. Oktober 2025 erforderlich bei Nicole Freibott unter E-Mail: freibott_n@ ukw.de. 

Weitere Details zum Programm des Weltschlaganfalltags am UKW finden sich im Veranstaltungskalender:

für Patientinnen und Patienten

für ärztliche Kolleginnen und Kollegen 

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Text: Pressestelle / UKW

Würzburg. Weltweit leidet jeder fünfte Mensch an chronischen Schmerzen. Mit Nachwuchsförderung in der Schmerzforschung will die Föderation der Europäischen Schmerzgesellschaften (European Pain Federation, EFIC) gemeinsam mit dem Pharmaunternehmen Grünenthal die Lebensqualität der Betroffenen verbessern und junge Forscherinnen und Forscher auf ihrem Karriereweg unterstützen. In diesem Jahr darf sich neben Ama Kissi aus Belgien und Maddalena Comini aus Großbritannien auch Franziska Karl-Schöller vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) über den EFIC-Grünenthal-Grant (E-G-G) freuen. Die drei Wissenschaftlerinnen setzten sich unter 51 Bewerbungen durch und stellten ihre Projekte auf dem EFIC® Pain in Europe Kongress im April 2025 in Lyon, Frankreich, vor. 

Erstes dreidimensionales, innerviertes Hautmodell zur Erforschung der Gürtelrose - postherpetische Neuralgie (PHN)

Franziska Karl-Schöller will ein erstes dreidimensionales, innerviertes Hautmodell zur Erforschung der PHN etablieren, das die direkte Interaktion zwischen den mit dem Varizella-Zoster-Virus (VZV) infizierten Nervenzellen und menschlichen Hautzellen realitätsnah simuliert. 

Die PHN ist ein chronisches Schmerzsyndrom, das als Komplikation einer Gürtelrose auftritt. Die Gürtelrose selbst, medizinisch Herpes Zoster genannt, ist eine Viruserkrankung, die durch das VZV verursacht wird - dasselbe Virus, das bei einer Erstinfektion die Windpocken auslöst. Nach der Windpockeninfektion überlebt das Virus in den Spinalganglien, einer Ansammlung von Nervenzellkörpern im peripheren Nervensystem. Wird das Virus Jahre oder Jahrzehnte später reaktiviert, kann es sich entlang der Nerven ausbreiten und den schmerzhaften Hautausschlag bei Gürtelrose verursachen. Warum es trotz abgeheilter Gürtelrose bei 10 bis 15 Prozent der Patienten und Patientinnen zu den anhaltenden chronischen Nervenschmerzen bei PHN kommt, ist noch nicht bekannt. 

Einblicke in zugrundeliegende Mechanismen und Ansätze für Therapien 

Franziska Karl-Schöller aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Nurcan Üçeyler an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW will genau diese Mechanismen untersuchen. Dazu entwickelt sie zunächst ein dreidimensionales in-vitro-Modell aus gesunden menschlichen Hautzellen. Dieses soll dann mit menschlichen sensiblen Nervenzellen, die zuvor mit VZV infiziert wurden, innerviert werden. Sobald die Hautmodelle erfolgreich innerviert sind ist eine umfassende Analyse geplant. Dabei soll die Genexpression zwischen infizierten und nicht infizierten Hautmodellen verglichen werden, um typische mRNA-Signaturen zu identifizieren, die mit dem Schmerz bei PHN in Verbindung gebracht werden können. Vielversprechende Biomarker werden anschließend auf Proteinebene untersucht. 

„Unsere Hoffnung ist es, neue Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen der PHN zu gewinnen und damit mögliche Ansätze für innovative Therapien zu finden, die den Betroffenen Linderung verschaffen könnten“, erläutert Franziska Karl-Schöller. Unterstützt wird das Forschungsprojekt von Prof. Jochen Bodem vom Institut für Virologie und Immunbiologie des UKW und Prof. Florian Groeber-Becker vom Fraunhofer-Translationszentrum für Regenerative Therapien TLZ-RT. 

Text: Wissenschaftskommunikation / KL 
 

Anlässlich des Internationalen Tags der Immunologie am 29. April, der in diesem Jahr unter dem Motto Neuroimmune Crosstalks steht, stellt das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) verschiedene Arbeitsgruppen vor, die sich in ihrer Forschung mit den Wechselwirkungen zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem beschäftigen. Hier gibt es einen Einblick in die experimentelle Schlaganfallforschung von Prof. Dr. Michael Schuhmann, Inhaber einer Stiftungsprofessur der Hentschel-Stiftung.

Beim ischämischen Schlaganfall wird ein Teil des Gehirns durch eine Unterbrechung der Blutzufuhr, vor allem durch Blutgerinnsel aus dem Herzen oder der Halsschlagader, nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Im Kern des sich entwickelnden Hirninfarkts sterben die empfindlichen Nervenzellen schnell ab, in der Umgebung, der so genannten Penumbra, mit Verzögerung. Je nachdem, welcher Teil des Gehirns betroffen ist, kommt es zu neurologischen Ausfallerscheinungen wie Lähmungen, Sensibilitäts-, Sprach- oder Sehstörungen und vielem mehr. Um die Durchblutung des Gehirns wiederherzustellen und schwere neurologische Schäden zu verhindern, muss das Blutgerinnsel so schnell wie möglich entfernt werden. Das wirksamste Verfahren in der akuten Schlaganfallmedizin ist die kathetergestützte mechanische Entfernung des Blutgerinnsels aus dem verschlossenen Gefäß, die Thrombektomie, gegebenenfalls in Kombination mit einer medikamentösen Auflösung des Blutgerinnsels, der Thrombolyse. Die Erfolgsrate insbesondere der mechanischen Thrombektomie ist hoch. 90 Prozent der Patientinnen und Patienten mit einem nachgewiesenen Großgefäßverschluss können erfolgreich rekanalisiert werden, etwa 50 Prozent erleiden jedoch trotz erfolgreicher Wiederherstellung des Blutflusses bleibende, teils schwere neurologische Defizite oder versterben.

Was läuft beim Schlaganfall pathologisch ab und lässt sich gegebenenfalls modulieren?

Warum profitieren nicht alle Patientinnen und Patienten von einer raschen Rekanalisation? „Um diese Frage beantworten und das Problem lösen zu können, müssen wir die Mechanismen verstehen, die der Schädigung des Gehirns trotz Wiederherstellung des unterbrochenen Blutflusses, der primären Ursache des Schlaganfalls, zugrunde liegen“, sagt Prof. Dr. Michael Schuhmann, Leiter des Klinischen Labors der Neurologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und Inhaber einer Stiftungsprofessur der Hentschel-Stiftung, in deren Rahmen seine experimentelle Schlaganfallforschung für fünf Jahre gefördert wird. Der studierte Pharmazeut ist bereits seit 15 Jahren in der Schlaganfallforschung aktiv und kombiniert das gesamte Portfolio der Translation, angefangen bei der Arbeit mit Zellkulturen über präklinische in-vivo-Methoden bis hin zur Analyse menschlicher Blutproben. Seine Projekte passen perfekt zum Stiftungsziel: Therapieoptionen beim Schlaganfall verbessern! Und dafür versucht Michael Schuhmann mit einem interdisziplinären Team am UKW herauszufinden, was beim Schlaganfall über die vorübergehende Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn hinaus an Schädigungskaskaden in Gang gesetzt wird, in der Hoffnung, diese zum Wohle der Schlaganfallpatienten beeinflussen zu können. 

Blutplättchen und Immunzellen entscheidend für Infarktwachstum

Jetzt kommt das Immunsystem ins Spiel. Bereits während des Gefäßverschlusses beim ischämischen Schlaganfall kommt es zu einer starken Entzündungsreaktion vor allem in den kleineren Gefäßen, die als Umgehungskreislauf die Umgebung des Infarktkerns, die Penumbra, notdürftig mit Blut versorgen, solange das Hauptgefäß noch verschlossen ist. An dieser gefäßbezogenen Entzündungsreaktion sind Thrombozyten, besser bekannt als Blutplättchen, aber auch Immunzellen wie T-Zellen und neutrophile Granulozyten beteiligt. „Sobald das Blutgefäß blockiert ist, reagiert das Endothel, die dünne Zellschicht, die das Innere des Blutgefäßes auskleidet, und Thrombozyten werden aktiviert. Die aktivierten Blutplättchen schlagen Alarm und steuern eine Entzündungsreaktion. Doch statt ihrer eigentlichen Aufgabe nachzukommen und zu helfen, schädigen die Immunzellen in einer überschießenden Reaktion das Gehirn - auch noch nach der Entfernung des Thrombus, ein Vorgang, der als Ischämie-Reperfusionsschaden auch für andere Organsysteme wie Herz, Niere und Leber beschrieben ist“, erklärt Michael Schuhmann seine Hypothese. 

Identifizierung von Signalmolekülen, die zur Thrombo-Inflammation beitragen

In präklinischen Modellen beobachtete das interdisziplinäre Team um Michael Schuhmann in Kooperation mit dem Rudolf-Virchow-Zentrum und dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie am UKW eine enge Zusammenarbeit zwischen Thrombozyten und Immunzellen. Es kommt zu einer durch Thrombozytenaktivierung gesteuerten Entzündungsreaktion – Thrombo-Inflammation, ein in Würzburg geprägter und inzwischen international etablierter Begriff –, die über die Phase des akuten Gefäßverschlusses hinaus in die Rekanalisationsphase hineinreicht und maßgeblich zum Ischämie-Reperfusionsschaden beiträgt. Wesentliche Signalmoleküle konnten bereits identifiziert werden. So konnte die Blockade der thrombozytären Glykoproteinrezeptoren GPIb und GPVI in experimentellen Modellen sowohl die Entzündungsreaktion als auch die Gewebeschädigung signifikant abschwächen und die neurologischen Ausfallerscheinungen mildern. Auch ist es gelungen, mit CD84 ein erstes Signalmolekül zu identifizieren, das die Kommunikation zwischen Thrombozyten und Immunzellen, in diesem Fall T-Zellen steuert. 

Neue therapeutische Ansätze

Es stellt sich immer die Frage, inwieweit die experimentellen Befunde auf den Menschen übertragbar sind. Auch hier ist in enger Zusammenarbeit mit der Neuroradiologie am UKW ein Durchbruch gelungen. Die Kollegen konnten während routinemäßiger Thrombektomien mittels Mikrokathetern hinter dem verschlossenen Gefäß kleinste Mengen ischämischen Blutes entnehmen, die im neurologischen Labor näher untersucht wurden. Das Team bestätigte eine ähnliche Thrombozytenaktivierung und Einwanderung von Immunzellen wie im Experiment und belegte damit die Übertragbarkeit der in präklinischen Modellen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen. 

„Aus diesen Untersuchungen ergeben sich völlig neue Perspektiven für eine „Zusatztherapie“ zur reinen Rekanalisation beim akuten Schlaganfall, die unter anderem auf thrombozytäre Moleküle wie GPVI abzielt, um Entzündungsprozesse zu hemmen, und nicht wie bisherige Ansätze auf die Bildung neuer Thromben. Wir haben bereits sehr große Fortschritte im Verständnis dieser Prozesse jenseits der Thrombenbildung gemacht. Aktuelle Untersuchungen zielen auf die genauen Mechanismen der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und letztendlich der Nervenzellen, deren Ausfall die neurologischen Ausfälle verursacht“, so Schuhmann. 

Für Michael Schuhmann ist die Idealvorstellung einer komplementären Therapie jedenfalls klar: „Schon im Rettungswagen – also unmittelbar nach dem Gefäßverschluss – mit einer anti-thrombo-inflammatorischen Behandlung zu beginnen, könnte entscheidend dazu beitragen, das Ausmaß der Hirnschädigung vor der Thrombolyse/Thrombektomie zu begrenzen und damit die Erholungschancen mit einem mittelfristig besseren neurologischen Befinden nach Rekanalisation zu optimieren.“ 

Der Wissenschaftler zeigt sich zuversichtlich, dass seine experimentelle Schlaganfallforschung in absehbarer Zeit in der klinischen Praxis ankommt – und die Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten spürbar verbessert. Damit wäre ein zentrales Ziel der Hentschel-Stiftung erreicht.

Über Prof. Dr. Michael Schuhmann
Nach dem Pharmaziestudium an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Approbation als Apotheker begann Michael Schuhmann (Jahrgang 1982) im Jahr 2008 seine Promotion und damit seine neuroimmunologische Grundausbildung in der Arbeitsgruppe von Prof. Heinz Wiendl und Prof. Sven Meuth. Er forschte über die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose, bei der es zu chronischen Entzündungen im Gehirn und Rückenmark kommt. Parallel dazu hatte Schuhmann bereits Kooperationsprojekte mit der Arbeitsgruppe von Prof. Guido Stoll und Prof. Christoph Kleinschnitz in der experimentellen Schlaganfallforschung, der er sich ab 2013 als Postdoc anschloss und sich entsprechend in die in vivo Schlaganfallmodelle einarbeitete. Er erweiterte das Methodenspektrum der AG entscheidend um in-vitro Schlaganfallmodelle und seine immunologische Expertise.  Mit der Übernahme der Leitung des neuroimmunologischen und Liquorlabors der Neurologie im Jahr 2016 trieb er neben der klinischen Routine insbesondere die Analytik von pialen Blutproben von Schlaganfallpatienten voran. Schuhmann ist seit 2016 selbständiger wissenschaftlicher Arbeitsgruppenleiter, habilitierte sich 2022 und erhielt 2024 die W2-Professur für Experimentelle Schlaganfallforschung an der Neurologischen Klinik, die für fünf Jahre als Hentschel-Stiftungsprofessur gefördert wird.

Weitere Informationen zum Tag der Immunologie gibt es auf der Webseite der Deutschen Gesellschaft für Immunologie.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation
 

Anlässlich des Internationalen Tags der Immunologie am 29. April, der in diesem Jahr unter dem Motto Neuroimmune Crosstalks steht, stellt das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) verschiedene Arbeitsgruppen vor, die sich in ihrer Forschung mit den Wechselwirkungen zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem beschäftigen. Hier gibt es einen Einblick in die Forschung von apl. Prof. Dr. Kathrin Doppler zu Immunneuropathien. 

Normalerweise bildet das Immunsystem Antikörper, um fremde Eindringlinge wie Viren oder Bakterien zu bekämpfen. Bei Autoimmunerkrankungen identifiziert das Immunsystem jedoch fälschlicherweise körpereigene Zellen und Gewebe als gefährlich und geht mit Autoantikörpern gegen sie vor. Eine, die sich seit Jahren mit dem Dialog zwischen Immun- und Nervensystem beschäftigt, ist Apl. Prof. Dr. Kathrin Doppler, Oberärztin an der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW). Ihr Spezialgebiet sind Immunneuropathien, also Polyneuropathien, bei denen das fehlgeleitete Immunsystem das periphere Nervensystem angreift. Beispiele hierfür sind das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) oder die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP). Die Schädigung und Degeneration der peripheren Nerven führt zu Symptomen wie Lähmungen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln und Muskelschwund. 

„Als Ärztin sehe ich die Patientinnen und Patienten mit den Symptomen. Dann beginnt die Suche: Welche Nerven sind warum geschädigt? Greift ein Antikörper die Nerven an? Oder zerstört eine andere Immunreaktion das Nervengewebe? Oder ist es eine Kombination verschiedener Schädigungsmechanismen?“, sagt Kathrin Doppler, die diese Detektivarbeit als extrem spannend bezeichnet. Früher ging man davon aus, dass die CIDP eine Erkrankung ist, der bei allen Patienten die gleiche Art von fehlgeleiteter Immunantwort zugrunde liegt. Mittlerweile kennt man viele Subtypen, denen sehr wahrscheinlich verschiedene Schädigungsmechanismen zugrunde liegen. Jeder Fall sei anders und in absehbarer Zeit gebe es hoffentlich Medikamente, die eine zielgerichtete Therapie verschiedener Subtypen ermöglichen.

Caspr: Autoantikörper zerstört Ranviersche Schnürringe und beeinträchtigt Nervenleitung

Mit Anti-Caspr1 (Cell Adhesion Molecule of the Peripheral Nervous System) hat Kathrin Doppler gemeinsam mit Claudia Sommer und Luise Appeltshauser bereits vor neun Jahren einen Antikörper entdeckt, der an der Entstehung bestimmter Formen von Immunneuropathien beteiligt ist (siehe Studie in BRAIN). Caspr1 ist am Aufbau der so genannten Ranvierschen Schnürringe beteiligt – einer Struktur an der Nervenfaser, die dafür sorgt, dass Signale aus dem Gehirn schnell und effizient an ihr Ziel gelangen. 
Die Wissenschaftlerinnen konnten zeigen, dass bei Patienten mit Antikörpern gegen Caspr1 der Aufbau der Ranvierschen Schnürringe zerstört wird und die Nervenleitung stark beeinträchtigt ist. Inzwischen wurden die Immunneuropathien mit Schnürringantikörper als eigenständige Erkrankung, die sogenannte autoimmune Nodopathie, definiert. Die Wissenschaftlerinnen aus der Würzburger Neurologie forschen weiterhin intensiv an der Erkrankung und haben sich weltweit einen Namen auf diesem Gebiet gemacht.

KFO 5001 untersucht pathogene Mechanismen von Caspr2-Antikörpern auf die Schmerzentstehung 

Derzeit steht Caspr2, ein anderes Adhäsionsprotein, im Fokus von Dopplers Forschung. In der Projektgruppe 3 der Klinischen Forschungsgruppe (KFO 5001) ResolvePAIN untersucht sie gemeinsam mit Prof. Dr. Carmen Villmann vom Institut für Klinische Neurobiologie, wie und warum Autoantikörper gegen das Oberflächenprotein Caspr2 neuropathische Schmerzen hervorrufen und wie sich diese Schmerzen zurückbilden können. „Manche Patientinnen und Patienten mit Caspr2-Autoantikörpern haben gar keine Schmerzen, andere klagen über brennende Schmerzen in den Füßen, Muskelschmerzen am ganzen Körper bis hin zu Muskelkrämpfen, haben aber keine relevanten Symptome im Gehirn“, so Doppler. Es sei schon länger bekannt, dass Anti-Caspr2 eine entzündliche Reaktion im Gehirn, eine so genannte Enzephalitis auslöst, die oft zu Gedächtnisstörungen und epileptischen Anfällen führt. Kathrin Doppler: „Die Erkrankung ist sehr selten. Daher sind wir froh, wenn sich Patientinnen und Patienten mit der Diagnose einer Anti- Caspr2-positiven Enzephalitis bei uns melden und Interesse an einer Studienteilnahme haben.“ Die Erkrankung ist zwar selten, aber die Erkenntnisse lassen sich durchaus auf andere antikörperassoziierte Erkrankungen übertragen, die Schmerzen auslösen.

Prävention: Wie kann man sich vor Autoimmunerkrankungen schützen? 

„Wir wissen noch zu wenig über die genauen Ursachen, um uns schützen zu können“, sagt Kathrin Doppler. „Autoimmunerkrankungen entstehen genau dann, wenn unser Immunsystem stark ist, aber fehlreguliert und unseren Körper angreift.“ Die Ursachen sind noch weitgehend unbekannt. Einige Erkrankungen wie das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) werden durch Infektionen ausgelöst, vor allem durch Durchfallerreger. „Wir können aber nicht alle Erreger vermeiden“, sagt Doppler. Ein gesunder Lebensstil ist immer empfehlenswert und umso wichtiger, wenn man bereits eine Immunneuropathie hat. Dann sollte man alles vermeiden, was die Nerven zusätzlich schädigt, allen voran Alkohol und Diabetes.

Weitere Informationen zum Tag der Immunologie gibt es auf der Webseite der Deutschen Gesellschaft für Immunologie.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation
 

Anlässlich des Internationalen Tags der Immunologie am 29. April, der in diesem Jahr unter dem Motto Neuroimmune Crosstalks steht, stellt das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) verschiedene Arbeitsgruppen vor, die sich in ihrer Forschung mit den Wechselwirkungen zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem beschäftigen. Hier gibt es einen Einblick in die Parkinson-Forschung von Prof. Dr. Chi Wang Ip, der seit Februar 2025 eine Professur für Translationale Neurologie innehat. Die Rolle des Immunsystems bei der Parkinson-Krankheit wird zunehmend als wichtiger Faktor erkannt. Obwohl noch viele Fragen offen sind, lassen aktuelle Forschungsansätze auf neue Therapieoptionen hoffen, die über die reine Symptombehandlung hinausgehen. Eine bessere Integration immunologischer Erkenntnisse könnte in Zukunft zu innovativen Behandlungsstrategien führen, die das Leben von Millionen Betroffenen weltweit verbessern.

Mit zehn Millionen Betroffenen weltweit und dem demografischen Wandel wird die Parkinson-Krankheit zur Volkskrankheit, sofern sie das nicht schon längst ist, meint Prof. Dr. Chi Wang Ip. Der stellvertretende Direktor der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) erforscht seit rund 14 Jahren die neurodegenerative Parkinson-Krankheit, bei der die Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn absterben, was zu den typischen Symptomen wie Zittern, Verlangsamung und Muskelsteifheit führt. Im Februar 2025 trat Ip die Professur für Translationale Neurologie an. Die Umsetzung seiner Erkenntnisse aus präklinischen Tiermodellen in therapeutische Strategie, welche in klinischen Studien am Menschen getestet werden, liegt dem Arzt und Wissenschaftler besonders am Herzen.

Immunsystem als Biomarker und Therapieansatz

Mit seiner Arbeitsgruppe konzentriert er sich auf das Immunsystem und zwei wichtige Fragen: Kann das Immunsystem als Biomarker sowohl zur Früherkennung der Parkinson-Krankheit als auch zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs genutzt werden? Und lässt sich die Krankheit durch Immunmodulation aufhalten?

Der so genannte Crosstalk zwischen Nervenzellen und Immunsystem bei Morbus Parkinson ist noch ein recht junges Forschungsgebiet, auf dem nur wenige Arbeitsgruppen aktiv sind. Lange Zeit galt die Parkinson-Krankheit als reine Erkrankung des Nervensystems. „Doch immer mehr Studien, auch von uns, deuten darauf hin, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt – möglicherweise sogar bei der Entstehung der Krankheit“, erklärt Chi Wang Ip. Erst Anfang April war er als Referent zum Jahrestreffen des EU-geförderten Forschungsnetzwerks Immuparknet, eingeladen, um seine aktuelle Forschung vorzustellen. 

Bedeutung von T-Zellen und Mikroglia und dem Protein α-Synuclein im Krankheitsverlauf des M. Parkinson

Ip konnte bereits in verschiedenen Arbeiten (https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.01.007; https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.10.039). belegen, dass bei der Parkinson-Krankheit im Gehirn bestimmte Immunzellpopulationen vermehrt und aktiviert sind, insbesondere T-Zellen, die zum erworbenen Immunsystem gehören, und Mikrogliazellen, die als angeborene Immunzellen im zentralen Nervensystem wie Makrophagen agieren, also Fremdstoffe beseitigen und Entzündungsreaktionen vermitteln.

In weiteren Studien verdeutlichte er die Beteiligung des Proteins Alpha Synuclein (αSyn), das auf Nervenzellen exprimiert wird (https://doi.org/10.1186/s40478-017-0416-x). „Jeder von uns trägt dieses Protein in sich, aber bei Parkinson ist es aus noch unbekannten Gründen verändert. Dadurch wird das Immunsystem getriggert, Immunzellen werden überaktiviert, es kommt zu Entzündungen, welche die Nervenzellen zusätzlich schädigen“, erklärt Chi Wang Ip, der zusammen mit Kollegen aus Kanada ein Mausmodell entwickelte, in dem das mutierte menschliche Alpha-Synuclein überexprimiert wird und der Krankheitsverlauf innerhalb von acht Wochen beobachtet werden kann.

Interessanterweise finden die entzündlichen Reaktionen nicht nur im Gehirn statt, sondern auch im Blut und Magen-Darm-Trakt statt, was zeigt, dass der M. Parkinson eine Systemerkrankung ist. In Mausmodellen fand sein Team α-Synuclein auch im Darm, wobei sich die Proteinansammlungen nicht in den Neuronen, sondern in den Makrophagen befanden. Diese Zellen wandern vom Gehirn in den Darm und begünstigen so die Ausbreitung neurologischer Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit (https://doi.org/10.1038/s41467-023-43224-z).

Aufbau einer Immuntoleranz gegenüber potentiellen Parkinson-Trigger α-Synuclein

Gemeinsam mit Kollegen aus der benachbarten Frauenklinik untersucht Ip zum Beispiel, ob und wie man dem Immunsystem suggerieren kann, dass das krankhafte α-Synuclein-Protein nicht schadhaft, sondern in Ordnung ist. „Ähnlich wie beim Fötus, der zu 50 Prozent die Antigene des Vaters trägt und trotzdem nicht von dem mütterlichen Organismus abgestoßen wird, weil das Immunsystem die Information erhält, dass diese Proteine in Ordnung sind, wollen wir dem Immunsystem im Parkinson-Körper sagen: Toleriere dieses Protein, obwohl es schadhaft ist“, erläutert Chi Wang Ip das Konzept. „Wenn es uns gelingt, mit verschiedenen Methoden eine Immuntoleranz herzustellen, bleibt die Entzündung aus und die Schädigung schreitet nicht weiter fort.“

Auch die Tiefe Hirnstimulation wirkt sich auf das Immunsystem aus

In weiteren Projekten versucht Ip in spezifischen Tiermodellen, die Immunzellpopulation, die in das Parkinson-Gehirn einwandert, mit verschiedenen Substanzen so zu verändern, dass ein entzündungshemmendes und neuroregeneratives Milieu entsteht. Die Entzündung selbst sei nicht so hochgradig wie bei Arthritis oder Multipler Sklerose. Deshalb könne man auch mit weniger starken Immuntherapien beginnen. In den USA werden derzeit einige Präparate getestet. Auch bei der Tiefen Hirnstimulation (THS), die gerade die Behandlung von Morbus Parkinson revolutioniert hat und ein Forschungsschwerpunkt der Neurologie am UKW ist, konnten Ip und sein Team einen immunmodulatorischen Effekt beobachten. Bei der THS, im Volksmund auch Hirnschrittmacher genannt, wird ein kleiner Stimulator unter die Haut implantiert, der über ein Kabel mit Elektroden im Gehirn verbunden ist und hochfrequente elektrische Impulse abgibt, wodurch sich unter anderem die Funktion neuronaler Netzwerke normalisiert, die bei der Parkinson-Krankheit aus dem Gleichgewicht geraten ist. Wie diese technische Methode auch das Immunsystem verändert, muss noch geklärt werden.

Parkinson-Früherkennung über das Immunsystem

„Fakt ist: Wir können die Parkinson-Krankheit noch nicht heilen, aber mit geeigneten Therapien möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verhindern“, so Ip. Umso wichtiger sei die Früherkennung. Und auch diese könnte über das Immunsystem erfolgen. Denn vor allem im Frühstadium der Erkrankung lassen sich die Aktivitäten der Immunzellen erkennen.

Die Realität sieht aber so aus, dass die Patientinnen und Patienten oft erst dann in die Klinik kommen, wenn sie bereits 50 bis 60 Prozent ihrer Dopamin-haltigen Nervenzellen eingebüßt haben und entsprechend ausgeprägte motorische Symptome zeigen. Auch wenn das Gehirn versucht, die Schäden zu kompensieren, sind die Nervenzellen im Gehirn unwiederbringlich verloren.

Kann man sich gegen den M. Parkinson schützen? „Schwierig“, meint Chi Wang Ip. Neben der genetischen Veranlagung und dem Alter, spielen auch Umweltfaktoren, insbesondere Toxine eine große Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Erkrankung. Ein gesunder Lebensstil sei auf jeden Fall immer zuträglich. Und vielleicht gibt es ja eines Tages eine Impfung gegen die Parkinson-Krankheit. Chi Wang Ip arbeitet daran.

Über Prof. Dr. med. Chi Wang Ip
Chi Wang Ip (geb. 1974) studierte Humanmedizin in Hamburg und promovierte über Mikroglia unter angeborener und induzierter Immunsuppression. Seine Facharztausbildung in der Neurologie absolvierte er am Universitätsklinikum Würzburg, wo er gleichzeitig mit der Erforschung des Einflusses unseres Immunsystems auf hereditäre Neuropathien begann. Er verlagerte seine Forschung vom peripheren zum zentralen Nervensystem (ZNS) und konzentrierte sich auf Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson und Dystonie. Seit 2013 leitet Chi Wang Ip am UKW das Labor für translationale Neurologie, seit 2021 ist er stellvertretender Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie. Im Februar 2025 erhielt er die Professur Translationale Neurologie.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation