Würzburg. Plötzliche Lähmung, Taubheit, Verwirrung, Geh-, Sprach- und Sehstörungen können auf einen Schlaganfall hinweisen, der schnellstmögliche medizinische Hilfe erfordert. Bei einem ischämischen Schlaganfall, der einen Großteil der Schlaganfälle ausmacht, wird ein Teil des Gehirns aufgrund einer Unterbrechung der Blutversorgung geschädigt. Das wirkstärkste Therapieverfahren ist die mechanische Thrombektomie, die allein oder in Kombination mit medikamentöser Thrombolyse durchgeführt werden kann. Dabei wird das für den Schlaganfall verantwortliche Gerinnsel mittels eines interventionell-radiologischen Katheterverfahrens - minimalinvasiv - aus dem betroffenen Blutgefäß des Gehirns entfernt und die Blutversorgung wiederhergestellt. 

Risiken für Komplikationen nach einem Schlaganfall 

Auch bei schneller und effizienter Behandlung können bedauerlicherweise im Verlauf bisher unvorhersehbare, schwerwiegende Komplikationen auftreten, wie beispielsweise eine raumfordernde Blutung im betroffenen Hirnareal oder neurologische Beeinträchtigungen mit hohem Behinderungsgrad aufgrund ausgedehnter Gewebeschäden. Obwohl allgemeine Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder eine lange Zeitdauer bis zum Therapiebeginn in nachträglichen Analysen einiger Therapiestudien zur mechanischen Thrombektomie beschrieben wurden, ist bisher noch nicht verstanden, welche individuellen Faktoren dazu führen, dass bestimmte Patientinnen und Patienten ein höheres Risiko für schwere Verläufe haben. Deshalb war es bisher noch nicht möglich, die klinische Praxis für potenzielle Risikogruppen frühzeitig und individuell anzupassen. 

Sogenannte Matrix-Metalloproteinasen (MMP) werden seit langem mit Blutungskomplikationen und neurologischen Beeinträchtigungen nach einem ischämischen Schlaganfall in Verbindung gebracht. Allerdings existieren noch keine Studien, welche die früheste Freisetzung dieser Enzyme direkt in den vom Schlaganfall betroffenen Hirnregionen und ihre prognostische Bedeutung in einem therapeutischen Kontext untersucht haben.

Intravaskuläre weiße Blutkörperchen - neutrophile Granulozyten - als Quelle von MMP-9 identifiziert 

Das hat Dr. Alexander Kollikowski vom Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) nun gemeinsam mit Prof. Dr. Michael Schuhmann, Leiter des klinischen Labors der Neurologie, und der interdisziplinären neurovaskulären Arbeitsgruppe geändert. Ihre Forschungsergebnisse zu verschiedenen Matrixmetalloproteinasen und ihrer prognostischen Relevanz, die anhand von winzigen Blutproben direkt aus dem Gehirn von Schlaganfallpatientinnen und -patienten gewonnen wurden, noch bevor das Gerinnsel mechanisch entfernt wurde und das wiedereinströmende Blut die Situation vor Ort massiv verändert hätte, wurden in eBioMedicine, dem translationalen Fachjournal der international führenden Lancet-Gruppe, veröffentlicht. 

Das endovaskuläre Schlüsselverfahren hierzu hatte das interdisziplinäre Team in mehrjähriger Vorarbeit etabliert. Dabei konnten die Forschenden erstmals belegen, dass beim Menschen während eines Schlaganfalls eine sofortige massive Entzündungsreaktion im Gehirn stattfindet, die durch bestimmte Botenstoffe sowie eine Immunzellinvasion in das abgeriegelte Gefäßsystem über Umgehungskreisläufe charakterisiert ist. Nun haben die Forschenden aus Würzburg bei ihrer Analyse von 264 Proben von 132 Schlaganfallpatientinnen und -patienten belegen können, dass von eindringenden Neutrophilen, einer Art weißer Blutkörperchen, enzymatisch aktive Matrixmetalloproteinase (MMP)-9, nicht aber das zur gleichen Enzymfamilie gehörende MMP-2, in die Blutgefäße des betroffenen Hirnareals freigesetzt wird.

Lokale Freisetzung von MMP-9 ist ein Prädiktor für schwerste Verläufe

Und tatsächlich: „Die lokale Freisetzung von MMP-9 vor Thrombektomie war ein starker unabhängiger Prädiktor für raumfordernde Einblutungen und schwerste Behinderung oder Tod im frühen klinischen Verlauf trotz erfolgreicher Rekanalisation“, schildert Alexander Kollikowski. „Die Daten aus den gewonnen Proben deuten darauf hin, dass lokal stärkste Konzentrationserhöhungen von MMP-9 einen erheblichen Informationswert für die Vorhersage dieser Ereignisse haben, womit wir erstmals einen Konzeptnachweis für früheste lokale Biomarker vor einer therapeutischen Rekanalisation erbracht haben.“ Damit ist örtlich freigesetztes MMP-9 ein pathophysiologisch relevanter Biomarker zur Identifizierung der klinisch relevantesten Hochrisikogruppen für schwere Verläufe nach einer mechanischen Thrombektomie, noch bevor die eigentlich therapeutischen Schritte eingeleitet werden, um den Blutfluss zum betroffenen Hirnareal wiederherzustellen. 

Für diesen Befund gibt es eine plausible Erklärung aus der Grundlagenforschung: Es ist seit langem bekannt, dass MMP-9 die schützende Blut-Hirn-Schranke schwer schädigen kann, was wiederum eine erhöhte Blutungsneigung zur Folge hat. Michael Schuhmann resümiert: „Unsere Ergebnisse haben damit weitreichende Implikationen für die zukünftige präklinische und klinische Schlaganfallforschung, insbesondere für die Implementierung erweiterter Behandlungskonzepte für die Akutphase zur Verbesserung des Outcome. Im Rahmen weiterführender Untersuchungen zeichnen sich schon jetzt vielfältige erweiterte Konzepte für zukünftige Schlaganfalltherapien ab.“

Forschungsförderung

Diese Untersuchungen wurden durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums Würzburg (Projekt T-516; Kollikowski/Schuhmann: Integration von zerebraler Hämodynamik, Hämorheologie und Inflammation im hyperakuten Schlaganfall) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG  (TR240 Projekt B02; Stoll/Pham: Thrombozyten-abhängige Schädigungs- und Schutzmechanismen im akuten Schlaganfall) gefördert. Aktuell wird Michael Schuhmann durch die Hentschel-Stiftungsprofessur unterstützt.

Zahlen, Daten und Fakten zum Schlaganfall

Jedes Jahr erleiden etwa 250.000 bis 300.000 Menschen in Deutschland einen Schlaganfall. Laut Robert-Koch-Institut hatten bereits 2,5 Prozent der Erwachsenen hierzulande einen Schlaganfall, das entspricht einem von 40 Menschen in Deutschland. Trotz Fortschritten in der Vorsorge und Behandlung wird die globale Krankheitslast infolge von Schlaganfällen bis zum Jahr 2050 stetig ansteigen, sodass es zu diesem Zeitpunkt weltweit rund 200 Millionen Überlebende von Schlaganfällen geben wird, einhergehend mit jährlich über 30 Millionen Neuerkrankungen und 12 Millionen Todesfällen. Weitere Informationen:Deutsche Schlaganfall Gesellschaft, Stiftung Deutsche Schlaganfall Hilfe und Hentschel-Stiftung. 

Literatur; The Lancet Discovery Science:
Kollikowski, A. M. et al. MMP-9 release into collateral blood vessels before endovascular thrombectomy to assess the risk of major intracerebral haemorrhages and poor outcome for acute ischaemic stroke: a proof-of-concept study. EBioMedicine 103, 105095 (2024). doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105095 

Text: Kirstin Linkamp 
 

Würzburg. „Wir können Parkinson noch nicht heilen, aber es gibt verschiedene Therapieoptionen, mit denen die Krankheit über Jahre gut kontrolliert werden kann. Wichtig ist dabei, dass diese Therapien schnell gestartet werden, um den Menschen zu helfen“, betont Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und erster Vorsitzender der Deutschen Parkinson Stiftung. Die Stiftung bietet zum Welt-Parkinson-Tag am 11. April wieder eine Telefon-Aktion an. Zudem gibt es am 22. April einen digitalen Aktionstag.

Ziel der Therapie: Symptome kontrollieren

„Ziel der Therapie ist es, vor allem die Symptome von Parkinson zu kontrollieren. Dazu zählen das typische Zittern, die Muskelsteife und die Einschränkungen in der Motorik. Durch eine konsequente Behandlung kann die Lebensqualität der Betroffenen allerdings enorm erhöht werden – auch dank der Fortschritte in den vergangenen Jahren“, betont der Würzburger Mediziner. In Deutschland leiden rund 400.000 Menschen an der neurodegenerativen Erkrankung. Bei Parkinson sterben Nervenzellen im Gehirn ab, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Der daraus folgende Mangel an Dopamin führt dann zu den bekannten Symptomen.
Prof. Volkmann: „Eine enorm wichtige Rolle spielt daher die medikamentöse Behandlung, mit dem Ziel, den Dopaminmangel auszugleichen. Wenn eine medikamentöse Behandlung nicht mehr ausreicht, kann auch das Einsetzen eines Hirnschrittmachers eine Option sein. Dabei werden durch kleine Elektroden bestimmte Bereiche im Gehirn gehemmt oder stimuliert.“ Dieses Verfahren wird am Universitätsklinikum Würzburg seit vielen Jahren in Kooperation der Kliniken für Neurologie und Neurochirurgie erfolgreich umgesetzt.
Über die verschiedenen Therapiemöglichkeiten und aktuelle Forschungsansätze informiert die Parkinson Stiftung anlässlich des Welt-Parkinson-Tages am 11. April. „So wollen wir auch zu einem Wissenszuwachs bei den Patientinnen, Patienten und ihren Angehörigen beitragen“, betont Prof. Volkmann.
Informationsangebote der Parkinson-Stiftung:
11. April, 16 bis 18 Uhr:
Telefonaktion unter der Rufnummer: 0800 – 5 33 22 11 mit verschiedenen Expertinnen und Experten zur Erkrankung. Weitere Informationen hier.
22. April, digitale Informationsveranstaltung ab 15 Uhr mit Frank Elstner
Programm und weitere Informationen hier.
 

Würzburg. Ihre Forschung kommt vielleicht nicht der breiten Masse zugute, aber: „Wenn ich dazu beitragen kann, dass eine Patientin oder ein Patient wieder laufen, atmen und leben kann, dann hat sich mein Einsatz gelohnt“, sagt Dr. Luise Appeltshauser, Assistenzärztin an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW. Das fand auch die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) und zeichnete sie für ihre publizierte Arbeit zum Thema „Pan-Neurofascin assoziierte autoimmune Nodopathie“ auf dem DGKN-Kongress für Klinische Neurowissenschaften am 8. März 2024 in Frankfurt am Main mit dem Junior-Preis aus. Der mit 2.500 Euro dotierte Preis fördert die Erforschung neuromuskulärer Erkrankungen.

Autoimmune Nodopathien: Wenn Antikörper die Nervenknoten angreifen

 Luise Appeltshauser hat sich auf Autoimmunerkrankungen des Nervensystems spezialisiert, insbesondere auf die Autoimmune Nodopathie, eine seltene und schwere neuromuskuläre Erkrankung, die erst seit zehn Jahren bekannt ist. Bei der Autoimmunen Nodopathie greifen Antikörper die Nervenknoten, die so genannten Ranvierschen Schnürringen, entlang der Nervenfasern an. Diese Ranvierschen Schnürringe sind eine Art Turboboost, die dafür sorgen, dass die Signale vom Gehirn entlang der Nervenfaser schnell und effizient zum Ziel gelangen. 

Proteine Neurofascin-186 und Neurofascin-155

An den Schnürringen befinden sich bestimmte Proteine, die von den Antikörpern attackiert werden. Nur wenige dieser Proteine sind bekannt. Luise Appeltshauser hat bereits während ihrer Doktorarbeit als Medizinstudentin in der Arbeitsgruppe von Privatdozentin Dr. Kathrin Doppler und leitender Oberärztin Prof. Dr. Claudia Sommer erstmals Antikörper gegen das Protein Caspr nachgewiesen. Im Fokus ihrer aktuellen Arbeit stehen nun die noch unerforschten Pan-Neurofascin-Antikörper. Diese Antikörper richten sich gegen die Proteine Neurofascin-186 und Neurofascin-155, die in der ultrakomplexen Struktur des Ranvierschen Schnürrings vorkommen. Luise Appeltshauser hat gemeinsam mit ihren Kolleginnen und den Doktorandinnen Helena Junghof und Julia Messinger Betroffene identifiziert, die klinischen Merkmale und das Therapieansprechen charakterisiert, den Pathomechanismus untersucht, also wie die Antikörper zur Schädigung führen, und neue Biomarker für die Diagnostik, den Verlauf und die Prognose ermittelt. 

Zerfetzte Ranviersche Schnürringe und fulminanter Krankheitsverlauf 

„Pan-Neurofascin-Antikörper können die Architektur der Schürringe regelrecht zerfetzen, was innerhalb weniger Wochen zu einem fulminanten Krankheitsverlauf führen kann“, erklärt die angehende Neurologin. „Häufig sind Männer im mittleren Alter betroffen. Die Betroffenen leiden unter Gefühlsstörungen und schweren Lähmungen der Gliedmaßen und Gesichtsnerven, können mitunter nicht mehr kommunizieren und müssen manchmal über Wochen und Monate künstlich beatmet werden. Komplikationen bei der Beatmung oder auch Herz-Rhythmusstörungen können dann sogar zum Tod führen.“ Das klinische Bild der Pan-Neurofascin-Autoimmun-Nodopathie unterscheide sich stark von den bereits bekannten Immun-Neuropathien. Die Diagnostik war bislang sehr schwierig, da keine Biomarker im Blut bekannt waren. Über den Antikörpernachweis lässt sich die Diagnose nun leicht stellen, ein weiterer Biomarker für den Verlauf kann der Gehalt an Neurofilament-Leichtketten im Serum sein. Eine frühzeitige Behandlung mit entsprechenden Medikamenten, die die Antikörper aus dem Blut eliminieren, sei aber immens wichtig, so Appeltshauser. Das Medikament Rituximab habe beispielsweise die Symptome erfolgreich reduziert und sogar zu Remissionen geführt. 

32 Patientinnen und Patienten mit Pan-Neurofascin-Autoimmun-Nodopathie

Luise Appeltshauser und ihre Kolleginnen erhalten inzwischen Serumproben aus ganz Deutschland, aber auch aus den USA und Australien, um die Antikörper zu bestimmen. In der Literatur sind bis dato nur 32 Patientinnen und Patienten mit Pan-Neurofascin-Autoimmun-Nodopathie beschrieben, inklusive der von den Würzburger Neurologinnen untersuchten Erkrankten. Sie vermuten aber, dass es mehr solcher Antikörper-assoziierter Immun-Neuropathien gibt. Ihre Ursachen sind noch unklar. Ein möglicher Auslöser für die fehlgeleiteten Antikörper könnten frühere Infektionen sein. Die Fragestellungen gehen jedenfalls nicht aus. 

Junior-Preis der DGM ist Ehre, Anerkennung, Rückenwind

„Der DGM-Junior-Preis gibt mir Rückenwind für zukünftige Forschungsprojekte“, freut sich Luise Appeltshauser. Er sei eine große Ehre und Anerkennung für die Zeit und das Herzblut, das sie in die Forschung gesteckt habe, und helfe bei weiteren Karriereschritten, zum Beispiel bei der Einwerbung von Drittmitteln und dem Aufbau einer eigenen Forschungsgruppe. Derzeit wird die Medizinerin vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg im Rahmen eines Habilitationsprogramms für Frauen gefördert. Zuvor war Luise Appeltshauser, die auch Sprecherin der Assistenzärztinnen und Assistenzärzte in der Neurologie am UKW ist, im Clinician Scientist-Programm des IZKF, das dem ärztlichen Nachwuchs neben der klinischen Ausbildung Freiräume für die Forschung gibt. Den Preis konnte sie aus gutem Grund nicht persönlich entgegennehmen: Vor vier Wochen hat Luise Appeltshauser ihr erstes Kind zur Welt gebracht. 

Über die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM): 
Die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) mit Sitz in Freiburg ist mit rund 10.000 Mitgliedern die größte und älteste deutsche Selbsthilfeorganisation für Menschen mit neuromuskulären Erkrankungen. Seit über 50 Jahren fördert die DGM die Erforschung der mehr als 800 verschiedenen heute bekannten, teilweise sehr seltenen Muskelerkrankungen. Eine wichtige Aufgabe der DGM ist auch die Beratung und Unterstützung von Betroffenen und ihren Angehörigen in ihrem Alltag. Über Muskelerkrankungen zu informieren und die Interessen von muskelerkrankten Menschen gesundheitspolitisch zu vertreten, sind weitere zentrale Anliegen der Selbsthilfeorganisation.

Originalarbeiten

Appeltshauser L, Junghof H, Messinger J, et al. Anti-pan-neurofascin antibodies induce subclass-related complement activation and nodo-paranodal damage. Brain. 2023 May 2;146(5):1932-1949.

Appeltshauser L, Doppler K. Pan-Neurofascin autoimmune nodopathy - a life-threatening, but reversible neuropathy. Curr Opin Neurol. 2023 Oct 1;36(5):394-401.

Würzburg. Bisher ging man davon aus, dass äußere Reize, die auf den Körper einwirken, ausschließlich von Neuronen, also Nervenzellen des peripheren Nervensystems, wahrgenommen und an das zentrale Nervensystem weitergeleitet werden. Neuere Forschungen, unter anderem am Uniklinikum Würzburg (UKW)*, legen jedoch nahe, dass auch bestimmte Hautzellen, so genannte Keratinozyten, bei der Weiterleitung von Sinnesinformationen wie Schmerz, Wärme und Kälte, oder Berührung und Druck an das Gehirn eine Rolle spielen.

Nurcan Üçeyler, Universitätsprofessorin und leitende Oberärztin in der Würzburger Neurologie, hat nun mit ihrer Arbeitsgruppe die Kontaktstellen zwischen Neuronen und Keratinozyten in der menschlichen Haut mit neuen bildgebenden Verfahren genauer untersucht und eine Verbindung zwischen Hautzellen und Nervenfasern bei der Kommunikation äußerer Reize bestätigt. Die Analysen, die federführend von Dr. Christoph Erbacher, wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erstautor der Studie, durchgeführt wurden, könnten wichtige Auswirkungen auf künftige Behandlungsansätze von Neuropathien und neuropathischen Schmerzen haben und wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift eLife veröffentlicht. 

Pathophysiologie von Schmerz und Neuropathien

Als Professorin für Translationale Somatosensorik arbeitet Nurcan Üçeyler gemeinsam mit ihrer Arbeitsgruppe seit mehreren Jahren daran, die Grundlagen von Neuropathie und Schmerz besser zu verstehen. Das Team hat hier bereits intensiv Zell-Zell-Interaktionen untersucht. „Wir führen klinische Studien und Untersuchungen an Biomaterial unserer Patientinnen und Patienten durch. Im Laufe der Zeit haben wir auch die nötigen experimentellen Methoden etabliert und diese nun in unserer aktuellen Studie zusammengeführt“, erläutert Nurcan Üçeyler, die neben ihrer klinischen und wissenschaftlichen Tätigkeit Prodekanin für Promotionen der Medizinischen Fakultät ist. 

Hautzellen umhüllen Nervenfasern und kommunizieren über Cx43-Cluster

Die Forschenden untersuchten zunächst Hautproben von gesunden Probandinnen und Probanden und stellten fest, dass in allen Proben intraepidermale Nervenfasern, also feine Nervenendigungen, von Keratinozyten umhüllt waren. Zudem entdeckten sie so genannte Connexin-43-(Cx43)-Proteinkomplexe zwischen Keratinozyten und Nervenfasern. Cx43 spielt eine entscheidende Rolle bei der Zell-Zell-Kommunikation. Die Forschungsgruppe validierte ihre Ergebnisse an Hautproben von gesunden Personen sowie von Patientinnen und Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie. Bei dieser Erkrankung des peripheren Nervensystems sind die kleinen Nervenfasern, die in der Haut enden, geschädigt, so dass fehlerhafte Signale an das Gehirn gesendet werden. Die Betroffenen leiden oft unter Schmerzen sowie brennenden und kribbelnden Missempfindungen, insbesondere in den Extremitäten. Manchmal kann auch ein Taubheitsgefühl in den betroffenen Bereichen dabei sein. 

Simulation des Zusammenspiels von Hautzellen und Nervenfasern

„Um die Wechselwirkungen zwischen Nerven- und Hautzellen zu simulieren, haben wir schließlich ein 2D-Cokultur-Modell erstellt“, berichtet Christoph Erbacher. „Zunächst platzierten wir Neurone und Keratinozyten in getrennten Zellkulturkammern. Als wir die Barriere zwischen den beiden Kulturen entfernten, wuchsen die Neurite der Neuronen, also die Nervenfasern, aktiv in Richtung der Keratinozyten und wurden von diesen ummantelt. An den Kontaktstellen fanden wir Cx43-Cluster und damit einen Hinweis auf Zell-Nervenfaser-Kommunikation. Einen weiteren Hinweis auf diese Zell-Nervenfaser-Signalübertragung konnten wir mit Hilfe der Kalzium-Ionen-Bildgebung aufzeigen."

Umdenken in Bezug auf Interaktionen von neuronalen und nicht-neuronalen Zellen

„Unsere Studie eröffnet neue Perspektiven, um zu verstehen, wie externe Reize auch von Hautzellen kommuniziert werden. Sie regt auch dazu an, die Interaktionen zwischen neuronalen und nicht-neuronalen Zellen zu überdenken und neu zu bewerten. Und schließlich rückt sie die Haut weiter in den Fokus des Interesses, zum Beispiel als mögliche neue Zielstruktur für den Einsatz von Schmerzmitteln oder neuroprotektiven Substanzen“, fasst Nurcan Üçeyler zusammen. Um konkrete symptombezogene Fragestellungen zu beantworten, will das Würzburger Team die etablierten Methoden nun an größeren Patienten- und Kontrollkollektiven anwenden.

Starke Kooperationspartner in der universitären Bildgebung 

Üçeylers und Erbachers Dank gilt der Zentralen Einrichtung Mikroskopie der Universität Würzburg unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Stigloher sowie dem Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik unter der Leitung von Prof. Dr. Markus Sauer. Bei der Bildgebung kamen modernste Verfahren wie die superauflösende Array-Tomographie, mit der Zellen und ihre Interaktionspartner im Gewebe besonders gut sichtbar gemacht werden können, die Expansionsmikroskopie, bei der die Probe physikalisch vergrößert und Zielstrukturen markiert werden können, sowie die strukturierte Lichtmikroskopie zum Einsatz.

Gefördert wurde die Studie von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). 

Publikation: Christoph Erbacher, Sebastian Britz, Philine Dinkel, Thomas Klein, Markus Sauer, Christian Stigloher, Nurcan Üçeyler (2024)  Interaction of human keratinocytes and nerve fiber terminals at the neuro-cutaneous unit eLife 13:e77761. https://doi.org/10.7554/eLife.77761

* In der Studie „Differential impact of keratinocytes and fibroblasts on nociceptor degeneration and sensitization in small fiber neuropathy; Kreß et al 2021“ ging es zum Beispiel um den Einfluss von Hautzellen auf Nozizeptoren sowie erste Co-Kulturansätze. Weitere methodische Vorarbeiten gab es in der Studie „Pain-associated Mediators and Axon Pathfinders in Fibromyalgia Skin Cells. Evdokimov et al., 2020“.