Neonatologische Forschung

Im Forschungsschwerpunkt Neonatologie beschäftigen wir uns mit Infektionen mit dem Erreger Ureaplasma bei Frühgeborenen, mit der Behandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener, mit der Reifung des Immunsystems in Wechselwirkung mit dem Mikrobiom, mit der Langzeitentwicklung von Frühgeborenen sowie mit der Frage, wie man Früh- und Neugeborene auf Intensivstationen vor Infektionen schützen kann.

Ureaplasmeninfektionen

Sehr unreife Frühgeborene haben ein hohes Risiko für schwere Infektionen mit Folgeerkrankungen wie die einer chronischen Lungenerkrankung oder perinatalen Hirnschädigung. Eine Inflammationsreaktion durch Ureaplasmen, die häufig im Zervikalsekret schwangerer Frauen nachgewiesen werden, könnte Teil des bisher nur teilweise verstandenen, multifaktoriellen Pathomechanismus sein, der zu Schädigung von Lunge und ZNS Frühgeborener führt. Unter Verwendung primärer neonataler Monozyten sowie Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke wird die immunmodulatorische Kapazität von Ureaplasmen untersucht. Eine prospektive klinische Studie prüft eine Assoziation zwischen perinataler Ureaplasmen-Exposition und neonatalem Outcome bei Frühgeborenen < 30 Schwangerschaftswochen.

Projektleitung: PD Dr. med. Christine Silwedel, Prof. Dr. med. Christian P. Speer

Publikationen

Silwedel C, Fehrholz M, Speer CP, Ruf KC, Manig S, Glaser K. Differential modulation of pulmonary caspases: Is this the key to Ureaplasma-driven chronic inflammation? PLoS One 2019;14(5):e0216569.

Silwedel C, Haarmann A, Fehrholz M, Claus H, Speer CP, Glaser K. More than just inflammation: Ureaplasma species induce apoptosis in human brain microvascular endothelial cells. J Neuroinflammation 2019;16(1):38. doi: 10.1186/s12974-019-1413-8.

Silwedel C, Speer CP, Haarmann A, Fehrholz M, Claus H, Schlegel N, Glaser K. Ureaplasma species modulate cytokine and chemokine responses in human brain microvascular enothelial cells. Int J Mol Sci 2019;20(14):3583. doi: 10.3390/ijms20143583.

Silwedel C, Speer CP, Haarmann A, Fehrholz M, Claus H, Schlegel N, Glaser K. Ureaplasma species modulate cell adhesion molecules and growth factors in human brain microvascular endothelial cells. Cytokine. 2019; 121:154737. doi: 10.1016/j.cyto.2019.154737.

Lungenentwicklung von vulnerablen Neugeborenen

Ein langjähriger Schwerpunkt unserer Klinik ist die Erforschung von Surfactant, einer von Pneumozyten produzierten oberflächenaktiven Substanz, deren Mangel beim Atemnotsyndrom des Frühgeborenen eine wesentliche Rolle spielt. Die wissenschaftlichen Studien umfassen experimentelle Modelle und klinische Studien zum Einsatz von verschiedenen Surfactantpräparationen, zur Häufigkeit von Surfactantgaben und zum Applikationsverfahren von Surfactant, zum Beispiel unter Spontanatmung. Zudem interessieren uns das pulmonale Outcome von ehemaligen Frühgeborenen und die Einflussfaktoren, die zu einer chronischen Lungenerkrankung führen. Die Kinderklinik und Poliklinik nimmt außerdem an der multizentrischen OPTTIMMAL-DRKS00019940-Studie teil.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christian P. Speer, Prof. Dr. med. Christoph Härtel

Publikationen

Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Te Pas A, Plavka R, Roehr CC, Saugstad OD, Simeoni U, Speer CP, Vento M, Visser GHA, Halliday HL. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2019 Update. Neonatology. 2019;115(4):432-450. doi: 10.1159/000499361.

Sweet DG, Turner MA, Straňák Z, Plavka R, Clarke P, Stenson BJ, Singer D, Goelz R, Fabbri L, Varoli G, Piccinno A, Santoro D, Speer CP. A first-in-human clinical study of a new SP-B and SP-C enriched synthetic surfactant (CHF5633) in preterm babies with respiratory distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017;102(6):F497-F503.

Speer CP, Robertson B, Curstedt T, Halliday HL, Compagnone D, Gefeller O, Harms K, Herting E, McClure G, Reid M, et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics 1992;89(1):13-20.

Waitz M, Engel C, Schloesser R, Rochwalsky U, Meyer S, Zemlin M, Bohnhorst B, Peter C, Hoppenz M, Pabst T, Zimmer K-P, Franz AR, Ehrhardt H, Schmidt A, Larsen A, Hoffmann P, Härtel C, Frieauff E, Sandkötter J, Masjosthusmann K, Deindl P, Singer D. Application oft wo different nasal CPAP levels fort he treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants – „The OPTTIMMAL-Trial“ – Optimizing Peep To The IMMAture Lungs: study protocol of a randomized controlled trial. Trials 2020;21(1):822.  doi: 10.1186/s13063-020-04660-0.

Herting E, Kribs A, Härtel C, von der Wense A, Weller U, Hoehn T, Vochem M, Möller J, Wieg C, Roth B, Göpel W; German Neonatal Network (GNN). Two-year outcome data suggest that less invasive surfactant administration (LISA) is safe. Results from the follow-up of the randomized controlled AMV (avoid mechanical ventilation) study. Eur J Pediatr. 2020; 179: 1309-1313.

Herting E, Härtel C, Göpel W. Less invasive surfactant administration: best practice and unanswered questions. Curr Opin Pediatr. 2020; 32: 228-234
Herting E, Härtel C, Göpel W. Less invasive surfactant administration (LISA): chances and limitations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019; 104(6): F655-F659. doi: 10.1136/archdischild-2018-316557.

Härtel C, Paul P, Hanke K, Humberg A, Kribs A, Mehler K, Vochem M, Wieg C, Roll C, Herting E, Göpel W. Less invasive surfactant administration and complications of preterm birth. Sci Rep 2018; 8: 8333.

Göpel W, Kribs A, Ziegler A, Laux R, Hoehn T, Wieg C, Siegel J, Avenarius S, von der Wense A, Vochem M, Groneck P, Weller U, Möller J, Härtel C, Haller S, Roth B, Herting E; GNN. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2011; 378: 1627-34.

Mikrobiom-Immun-Entwicklung

PRIMAL (Prägung der Immunantwort am Lebensbeginn)

Die  bakterielle Besiedlung des Darms ist ein wichtiger Faktor für die Reifung und Aktivität des Immunsystems bei Neugeborenen. Eine frühe Störung der Darmbesiedlung kann die Immunabwehr schwächen, Körperfunktionen beeinträchtigen und mit langfristigen Gesundheitsproblemen einhergehen. Frühgeborene Babys sind besonders anfällig für eine Störung der frühen Darmbesiedlung, da sie häufig durch Geburt per Kaiserschnitt und der Medikation mit Antibiotika medizinisch notwendigen Behandlungen ausgesetzt sind. Um die gesunde Entwicklung der Darmflora bei Frühgeborenen zu unterstützen, ist es wichtig, die Wirkung schützender Behandlungsmöglichkeiten zu erforschen. Ziel des vom BMBF geförderten Verbundes ist es, im Rahmen einer multizentrischen klinischen Studie an 19 Standorten bei über 600 Frühgeborenen der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche den Einfluss von Probiotika auf die Darmflora von Frühgeborenen zu untersuchen. Probiotika sind Zubereitungen von natürlich vorkommenden Mikroorganismen. Sie ermöglichen eine physiologische Besiedlung des Darms oder können die Besiedlung des Darms nach Antibiotikatherapie wiederherstellen. In der Studie werden unter sehr kontrollierten Bedingungen sowohl kurzfristige als auch langfristige Wirkungen auf die gesundheitliche Entwicklung von Frühgeborenen bis zum Ende des ersten Lebensjahrs untersucht. Im Kontext der Studie soll so die Frage erforscht werden, welches Potenzial Probiotika besitzen, bei Frühgeborenen die gesunde Besiedlung der Darmflora sowie die Entwicklung des Immunsystems zu verbessern. Wie im Falle der Immunsystementwicklung bei Frühgeborenen gibt es zu vielen Bereichen der Kinder- und Jugendgesundheit noch keine ausreichend wissenschaftlich abgesicherten, entwicklungsstufengerechten Präventions- und Therapieansätze. Auch liegen oft keine geeigneten Instrumente zur Diagnostik psychischer Störungen vor. Damit leistet der Verbund einen wichtigen Beitrag zu den Zielen der Fördermaßnahme „Forschungsverbünde zur Kinder- und Jugendgesundheit“ im Rahmen der Förderinitiative „Gesund – ein Leben lang“. Aus den gewonnenen Erkenntnissen können sich konkrete Diagnose- und Behandlungsempfehlungen oder auch Empfehlungen zur Durchführung weiterer Forschungsprojekte ergeben.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christoph Härtel, Janina Marißen

Website der Studie

Publikationen

Härtel C, Spiegler J, Fortmann I, Astiz M, Oster H, Siller B, Viemann D, Keil T, Banaschewski T, Romanos M, Herting E, Göpel W. Breastfeeding for 3 months or longer but not probiotics is associated with reduced risk for inattention/hyperactivity and conduct problems in very-low-birth-weight children at early primary school age. Nutrients 2020;12(11):E3278.  doi: 10.3390/nu12113278.

Willers M, Ulas T, Völlger L, Vogl T, Heinemann AS, Pirr S, Pagel J, Fehlhaber B, Halle O, Schöning J, Schreek S, Löber U, Essex M, Hombach P, Graspeuntner S, Basic M, Bleich A, Cloppenborg-Schmidt K, Künzel S, Jonigk D, Rupp J, Hansen G, Förster R, Baines JF, Härtel C, Schultze JL, Forslund SK, Roth J, Viemann D.  S100A8 and S100A9 are important for postnatal development of gut microbiota and immune system in mice and infants. Gastroenterology 2020; S0016-5085(20)35058-7, doi:10.1053/j.gastro.2020.08.019.

Fortmann I, Marißen J, Siller B, Spiegler J, Humberg A, Hanke K, Faust K, Pagel J, Eyvazzadeh L, Brenner K, Roll C, Pirr S, Viemann D, Stavropoulou D, Henneke P, Tröger B, Körner T, Stein A, Derouet C, Zemlin M, Wieg C, Rupp J, Herting E, Göpel W, Härtel C. Lactobacillus Acidophilus/Bifidobacterium Infantis Probiotics are beneficial to extremely low gestational age infants fed human milk. Nutrients. 2020; 12:850.

Humberg A, Spiegler J, Fortmann MI, Zemlin M, Marissen J, Swoboda I, Rausch TK, Herting E, Göpel W, Härtel C; German Neonatal Network (GNN). Surgical necrotizing enterocolitis but not spontaneous intestinal perforation is associated with adverse neurological outcome at school age. Sci Rep. 2020; 10: 2373.

Marißen J, Haiß A, Meyer C, Van Rossum T, Bünte LM, Frommhold D, Gille C, Goedicke-Fritz S, Göpel W, Hudalla H, Pagel J, Pirr S, Siller B, Viemann D, Vens M, König I, Herting E, Zemlin M, Gehring S, Bork P, Henneke P, Härtel C; PRIMAL consortium. Efficacy of Bifidobacterium longum, B. infantis and Lactobacillus acidophilus probiotics to prevent gut dysbiosis in preterm infants of 28+0-32+6 weeks of gestation: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre trial: the PRIMAL Clinical Study protocol. BMJ Open. 2019;9(11):e032617.

Freudenhammer M, Henneke P, Härtel C. Mikrobiom von Risikoneugeborenen und präventive Modifikation. Monatsschr Kinderheilkd 2019; doi.org/10.1007/s00112-019-0684-6.

Goedicke-Fritz S, Härtel C, Bals R et al. Mikrobiom der Lungen. Monatsschr Kinderheilkd 2019;167: 404–410. doi.org/10.1007/s00112-019-0691-7.

IRoN

Immunoregulation of the Newborn (IRoN) ist eine DFG- und DZIF-(BMBF-)geförderte Studie zur Reifung des Immunsystems bei Frühgeborenen und zum Einfluss von speziellen Zellkompartimenten, wie zum Beispiel regulatorischen T-Zellen, auf das Langzeitoutcome von Frühgeborenen, zum Beispiel in Bezug auf chronische Lungenerkrankungen. Gleichzeitig werden bestimmte Mikrobiomsignaturen im Hinblick auf Prädisposition für ein ungünstiges Outcome (Sepsis, NEC) untersucht. IRoN ist ein Kooperationsprojekt der Universitätskinderkliniken Würzburg und Lübeck.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christoph Härtel, PD Dr. med. Christine Silwedel, Dr. med. Pia Paul, Janina Marißen, Prof. Dr. med. Helge Hebestreit

Publikationen

Pagel J, Twisselmann N, Rausch TK, Waschina S, Hartz A, Steinbeis M, Olbertz J, Nagel K, Steinmetz A, Faust K, Demmert M, Göpel W, Herting E, Rupp J, Härtel C. Increased regulatory T cells precede the development of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Front Immunol. 2020 Sep 30; 11:565257. doi: 10.3389/fimmu.2020.565257.

Graspeuntner S, Waschina S, Künzel S, Twisselmann N, Rausch TK, Cloppenborg-Schmidt K, Zimmermann J, Viemann D, Herting E, Göpel W, Baines JF, Kaleta C, Rupp J, Härtel C, Pagel J. Gut dysbiosis with Bacilli dominance and accumulation of fermentation products precedes late-onset sepsis in preterm infants. Clin Infect Dis. 2018 doi: 10.1093/cid/ciy882.

Twisselmann N, Bartsch YC, Pagel J, Wieg C, Hartz A, Ehlers M, Härtel C. IgG Fc glycosylation patterns of preterm infants differ with gestational age. Front Immunol. 2019 Jan 18; 9:3166.

Gut-Organoid-Modelle (NEC)

Das vom IZKF Würzburg geförderte Projekt untersucht die Signalwege zur Entstehung von Darmentzündungen bei extrem kleinen Frühgeborenen in speziellen Darm-Organoid-Modellen. Die Kooperation besteht aus den Kinderklinken Leipzig und Würzburg sowie der Chirurgischen Klinik I in Würzburg.

Projektleitung: PD Dr. med. Christine Silwedel, PD Dr. med. Kirsten Glaser (Leipzig), Prof. Dr. med. Nicolas Schlegel, Prof. Dr. med. Christoph Härtel

Fieber ohne Ursache bei Säuglingen unter drei Monaten

Bei der Studie „Antibiotic exposure early in life – impact on immunity-microbiome co-evolution“ (FWS-Studie) handelt es sich um eine explorative Studie, die immunregulatorische Marker und Mikrobiom bei jungen Säuglingen mit Infektion und Antibiotikaexposition untersuchen soll. Das hohe Infektionsrisiko der kleinen Patientinnen und Patienten und die langfristigen Folgen von Antibiotikatherapien im frühen Säuglingsalter sind bisher nur unzureichend untersucht und verstanden. Mit Hilfe moderner bioinformatischer Verfahren sollen erste Erkenntnisse über die besondere Vulnerabilität und das Wechselspiel zwischen Immunregulation und bakterieller Besiedlung bei Säuglingen im Alter von unter drei Monaten gewonnen werden. Durch Follow-Up-Untersuchungen der Kinder sollen Einflüsse von früher Erkrankung und Therapie auf die Langzeitgesundheit ermittelt werden, um langfristig präventive und therapeutische Strategien für die kleinen Patientinnen und Patienten zu optimieren.

Die Studie wird vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) anteilig finanziert und ist ein Kooperationsprojekt der Universitätskinderkliniken Lübeck (Dr. Ingmar Fortmann, Prof. Jan Rupp) und Würzburg.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christoph Härtel

Langzeitentwicklung von Frühgeborenen – Deutsches Frühgeborenennetzwerk (GNN)

Das  Deutsche Frühgeborenennetzwerk (German Neonatal Network, GNN; Studienleitung: Prof. Wolfgang Göpel, Prof. Egbert Herting, Lübeck) ist ein Verbund von 68 neonatologischen Level-1-Zentren, das vom BMBF seit 2009 gefördert wird. GNN hat zum Ziel, die Effekte genetischer und klinischer Risikofaktoren, die Einflüsse zentrumsspezifischer Behandlungsstrategien und die Auswirkungen randomisierter Studien auf die langfristige Entwicklung von Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 Gramm zu untersuchen. GNN ist beteiligt an nationalen und internationalen Studien und Netzwerken (ETTNO; AMV; NINSAPP; PRIMAL; NeoCIRCULATION). Wichtigstes Ziel des GNN ist es, Faktoren zu finden, die einen günstigen Einfluss auf die langfristige Entwicklung von Frühgeborenen haben. Nur wenn man weiß, welche Form der Therapie, welche genetische Eigenart und welche Umweltfaktoren einen günstigen Einfluss auf die langfristige Entwicklung der Frühgeborenen haben, kann man präzise Vorsorgemaßnahmen treffen und Therapien gezielt einsetzen, die besonders günstige Gen-Umwelt-Eigenschaften nachahmen. Umgekehrt kann man natürlich ungünstige Faktoren vermeiden. Die Forschung der Kinderklinik Würzburg im GNN dient also der zukünftigen besseren Behandlung von sehr kleinen Frühgeborenen. Klinisch wichtige Endpunkte sind dabei neben der Frühgeburtlichkeit selbst und den etablierten relevanten kurzfristigen Outcomeparametern die körperliche und geistige Entwicklung der Frühgeborenen im Alter von fünf beziehungsweise zehn Jahren (zum Beispiel miniNO).

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christoph Härtel

Publikationen

Astiz M, Heyde I, Fortmann MI, Bossung V, Roll C, Stein A, Grüttner B, Göpel W, Härtel C, Obleser J, Oster H. The circadian phase of antenatal glucocorticoid treatment affects the risk of behavioral disorders. Nat Commun. 2020; 11: 3593.

Humberg A, Härtel C, Rausch TK, Stichtenoth G, Jung P, Wieg C, Kribs A, von der Wense A, Weller U, Höhn T, Olbertz DM, Felderhoff-Müser U, Rossi R, Teig N, Heitmann F, Schmidtke S, Bohnhorst B, Vochem M, Segerer H, Möller J, Eichhorn JG, Wintgens J, Böttger R, Hubert M, Dördelmann M, Hille-brand G, Roll C, Jensen R, Zemlin M, Mögel M, Werner C, Schäfer S, Schaible T, Franz A, Heldmann M, Ehlers S, Kannt O, Orlikowsky T, Gerleve H, Schneider K, Haase R, Böckenholt K, Linnemann K, Herting E, Göpel W. Active perinatal care of preterm infants in the German Neonatal Network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020; 105: 190-195.

Göpel W, Müller M, Rabe H, Borgmann J, Rausch TK, Faust K, Kribs A, Dötsch J, Ellinghaus D, Härtel C, Roll C, Szabo M, Nürnberg P, Franke A, König IR, Turner MA, Herting E. Genetic background of high blood pressure is associated with reduced mortality in premature neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020; 105: 184-189.
Hanke K, Rausch TK, Paul P, Hellwig I, Krämer C, Stichtenoth G, Herz A, Wieg C, König IR, Göpel W, Herting E, Härtel C. The effect of less invasive surfactant administration on cerebral oxygenation in preterm infants. Acta Paediatr. 2020; 109: 291-299.

Humberg A, Fortmann I, Siller B, Kopp MV, Herting E, Göpel W, Härtel C, German Neonatal Network, German Center for Lung Research and Priming Immunity at the beginning of life (PRIMAL) Consortium. Preterm birth and sustained inflammation: consequences for the neonate. Semin Immunopathol. 2020; doi: 10.1007/s00281-020-00803-2.

Infektionssurveillance von Frühgeborenen: BALTIC 2MRGNPROTECT

Die BALTIC – Barrier protection to lower transmission and infection rates with Gram-negative bacteria in preterm children – 2MRGNProtect-Studie untersucht im Vergleich Basishygiene versus Basishygiene plus Schutzkittel und Einmalhandschuhe bei intensivmedizinisch behandelten Früh- und Neugeborenen mit 2MRGN-Besiedlung (Cluster-randomisierte Studie mit Cross-over-Design; 2020-2023).

Die Studie ist ein Kooperationsprojekt der Universitätskinderkliniken Würzburg und Lübeck (Dr. med. Kirstin Faust, Prof. Dr. med. Egbert Herting; Mikrobiologie/Infektiologie: Prof. Dr. med. Jan Rupp) und wird durch die Deutsche Gesellschaft für PädiatrischeInfektiologie (DGPI), die Damp-Stiftung und das DZIF anteilig finanziert. An der Studie sind zwölf nationale Zentren beteiligt.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Christoph Härtel

Publikationen

Marissen J, Erdmann H, Böckenholt K, Hoppenz M, Rausch TK, Härtel C, Herting E, Göpel W, German Neonatal Network. Aminoglycosides were associated with higher rates of surgical patent ductus arteriosus closure in preterm infants. Acta Paediatr 2020. doi: 10.1111/apa.15541.

Härtel C, Faust K, Fortmann I, Humberg A, Pagel J, Haug C, Kühl R, Bohnhorst B, Pirr S, Viemann D, Simon A, Zemlin M, Poralla S Müller A, Köstlin-Gille N, Gille C, Heckmann M, Rupp J, Herting E, Göpel W. Sepsis related mortality of extremely low gestational age newborns after the introduction of colonization screening for multi-drug resistant organisms. Antimicrob Resist Infect Control 2020; 9(1): 144. doi: 10.1186/s13756-020-00804-8.

Marissen J, Fortmann I, Humberg A, Rausch TK, Simon A, Stein A, Schaible T, Eichhorn J, Wintgens J, Roll C, Heitmann F, Herting E, Göpel W, Härtel C, German Neonatal Network. Vancomycin-induced ototoxicity in very-low-birthweight infants. J Antimicrob Chemother. 2020;dkaa156.  doi: 10.1093/jac/dkaa156.

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