Sepsis

Unsere Arbeitsgruppe Sepsis beschäftigt sich mit der Pathophysiologie der Entzündung bei einer Sepsis. Im Fokus stehen dabei die Mechanismen, die zu einer Entwicklung der Schrankenstörung der kleinsten Blutgefäße führen. Hierbei ist die Bildung von Spaltprodukten des Membranproteins VE-Cadherin von Bedeutung.

Nach den aktuellen Sepsiskriterien wird die Sepsis als „lebensbedrohliche Organdysfunktion, die durch eine fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion hervorgerufen wird“, definiert*. Mit dieser neuen Definition wird die Induktion des prognosebestimmenden Ereignisses „Organversagen“ in den Mittelpunkt der Pathophysiologie der Sepsis gestellt.

Ein Organversagen bei Sepsis wird im Wesentlichen durch eine Mikrozirkulationsstörung und eine daraus resultierende Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff induziert. Die mikrovaskuläre Schrankenstörung bildet hierbei bei Entzündungsprozessen den wichtigsten Schritt für die Auslösung von Mikrozirkulationsstörungen. Eine therapeutische Stabilisierung der mikrovaskulären Endothelbarriere existiert nicht, könnte aber durch die Verbesserung der Mikrozirkulation ein Organversagen verhindern und damit den oft tödlichen Ausgang einer Sepsis verhindern.

Unsere Arbeitsgruppe arbeitet seit vielen Jahren an den Mechanismen, die dem entzündungsinduzierten Zusammenbruch der Endothelbarriere bei Sepsis zugrunde liegen. Hierbei haben wir beobachtet, dass es in enger Korrelation mit dem Zusammenbruch der Endothelbarriere zur Bildung von Spaltprodukten des vaskulär-endothelialen Cadherins (englisch kurz: sVE-cadherin) kommt. Die Integrität dieses Proteins bildet wiederum die Voraussetzung für eine intakte Endothelbarriere. Aktuell untersuchen wir die Mechanismen der entzündungsinduzierten Spaltproduktbildung. Da wir beobachtet haben, dass die Spaltprodukte selbst die Endothelbarriere zerstören, untersuchen wir deren Auswirkung in der Pathophysiologe der Entzündung im Detail.

Die Grafik zeigt schematisch eine postkapilläre Venule (links oben) mit der inneren Auskleidung durch die Endothelzellen. In der Vergrößerung ist grob schematisch der Aufbau der Zell-Zell-Kontakte dargestellt. Rechts oben ist der Aufbau der Endothelbarriere aus Tight junctions und Adherensjunktionen bestehend aus VE-Cadherin dargestellt. Durch Einfluss proinflammatorischer Stimuli in der Sepsis (links unten) kommt es zur Störung der Zell-Zell-Kontakte, was zur mikrovaskulären Schrankenstörung mit Mikrozirkulationsstörung und konsekutivem Organversagen führt. Ein pathophysiologisches Phänomen hierbei ist die Bildung von VE-Cadherin-Spaltrodukten (sVE-cadherin). Die genauen Mechanismen und deren pathophysiologischer Beitrag zur mikrovaskulären Schrankenstörung ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

* Singer et al. 2016; JAMA 315(8):801-10

Wichtigste Publikationen

Burkard N, Meir M, Flemming S, Germer CT, Schlegel N (2017) Endothelial barrier dysfunction, loss of microcirculatory flow and organ failure in sepsis: current clinical view of sepsis and links to basic research; Med. Res. Archives; Vol5, Issue 6: 1-18.

Flemming S, Burkard N, Meir M, Germer CT, Schlegel N (2018) Sphingosin-1-phosphate receptor-1 agonist SEW2871 causes severe cardiac side effects and does not improve microvascular barrier breakdown in sepsis; Shock. Jan; 49(1): 71-81.

Flemming S, Renschler M, Vielmuth F, Meir M, Schick MA, Wunder C, Germer CT, Spindler V, Waschke J, Schlegel N. (2015) sVE-cadherin is involved in endothelial barrier breakdown in systemic inflammation and sepsis; Cardiovasc Res; 1; 107(1): 32-44.

Flemming S, Schlegel N, Wunder C, Meir M, Baar W, Wollborn J, Roewer N, Germer CT, Schick MA.(2014) Phosphodiesterase 4 inhibition dose dependently stabilizes microvascular barrier functions and microcirculation in a rodent model of polymicrobial sepsis. Shock. Jun;41(6): 537-45.

Schick MA, Wunder C, Wollborn J, Roewer N, Waschke J, Germer CT, Schlegel N. (2012) Phosphodiesterase-4 inhibition as a therapeutic approach to treat capillary leakage in systemic inflammation. J Physiol. 2012 590(11): 2693-708.


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