128 junge Endokrinologinnen und Endokrinologen, Forschende und Studierende aus 22 Ländern nahmen an der dreitägigen EYES/YARE-Jahrestagung 2023 teil, die insgesamt sechs Plenary Lectures, neun spanende Vortragsthemen und zwei Postersitzungen sowie die Verleihung von elf Forschungspreisen und zwei Social Events beinhaltete.

„Die Fortbildungsveranstaltung deckte die neuesten Erkenntnisse aus den Bereichen Grundlagenforschung, translationale und klinische Endokrinologie ab und förderte einen reichen Austausch von Ideen und Perspektiven. Insgesamt bot die Tagung eine großartige Gelegenheit für die Vernetzung und Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen aus ganz Europa und der Welt“, resümiert Dr. Dr. med. Barbara Altieri, Endokrinologin am UKW und Vorsitzende des lokalen Organisationskomitees für EYES/YARE 2023. Diese Interaktionen seien von unschätzbarem Wert für die berufliche Entwicklung und den Wissensaustausch.

ESE Young Endocrinologists & Scientists (EYES) und Young Active Research in Endocrinology (YARE) sind die Nachwuchszweige der European Society of Endocrinology (ESE) und der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE). Die Jahrestagung bot prominente Hauptredner, darunter das YARE-Gründungsmitglied Prof. Martin Fassnacht (Deutschland) sowie Prof. Christ-Crain (Schweiz), Dr. Pedro Marques (Portugal), Prof. Lina Paschou (Griechenland) und Prof. Christoph Wanner (Deutschland), die ihr Fachwissen und ihre Einsichten zu verschiedenen Aspekten der Endokrinologie sowie zur Weiterbildung und Karriereentwicklung mitteilten. 

Neben dem akademischen Programm genossen die Teilnehmenden die schöne Stadt Würzburg, die das Gemeinschaftsgefühl unter den angehenden Endokrinologinnen und Endokrinologen förderte. „Die integrative Atmosphäre der Veranstaltung und der Fokus auf die Förderung junger Fachkräfte im Bereich der Endokrinologie machten sie zu einer wertvollen und unvergesslichen Erfahrung für alle Teilnehmenden“, blickt Dr. rer. nat. Laura-Sophie Landwehr zurück, Co-Vorsitzende des Organisationsausschusses. 

Die EYES/YARE-Jahrestagung wurde vom European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACCME®) und der Bayerischen Ärztekammer mit 16 europäischen CME (ECMEC®s) bzw. 12 CME-Punkten akkreditiert.

EYES_YARE 2023 Local Organising Committee

Barbara Altieri, LOC chair
Laura-Sophie Landwehr, LOC co-Chair
Irina Chifu
Mario Detomas
Ulrich Dischinger
Carmina Teresa Fuß
Karen Gronemeyer
Otilia Kimpel
Lydia Kürzinger
Simon Kloock
Hanna Remde
Marc P. Schauer
Johanna Werner

Nachdem Martin Fassnacht und Massimo Terzolo im Jahr 2007 im New England Journal of Medicine die grundsätzliche Wirksamkeit von Mitotane beim Nebennierenkarzinom zeigen konnten, hatte sich das Medikament weltweit als Standardtherapie zur Rückfallprophylaxe nach der chirurgischen Entfernung des Tumors etabliert, unabhängig von damals noch unbekannten Risikofaktoren. Mitotane hemmt die Zellteilung in der Nebennierenrinde und wirkt so dem Tumorwachstum entgegen. Das Risiko, dass die Erkrankung nach der Operation wieder auftrat, war in der Kontrollstudiengruppe, die kein Mitotane erhielt, dreimal so hoch wie in der Mitotane-Gruppe. Und das Risiko, an der Erkrankung zu sterben, wurde durch die Therapie nahezu halbiert. Das deutsch-italienische Team hatte neue Standards gesetzt bei der Behandlung des sehr seltenen aber äußerst aggressiven Tumors.

Neue Erkenntnisse im The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht

„Unsere Erkenntnisse von 2007 gelten immer noch, jedoch nur noch für Patientinnen und Patienten mit normalem oder hohem Rezidiv-Risiko“, erklärt Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Lehrstuhls Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg. In einer neuen klinischen Studie, die im August 2023 im Journal The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde, hat er mit Massimo Terzolo und weiteren Mitarbeitenden herausgefunden, dass die Gabe von Mitotane nicht nötig ist, wenn die Patientinnen und Patienten drei Faktoren erfüllen. Erstens: Die Operation war komplett, sogenannte R0-Resektion. Zweitens: Das Tumorstadium war niedrig und es hatte noch keine Streuung stattgefunden. Drittens: Der Zellteilungsmarker Ki-67 liegt unter 10 Prozent. Wenn also das Risiko eines Rückfalls niedrig ist. 

ADIUVO zeigt keine Verbesserung bei niedrigem Rezidivrisiko 

ADIUVO ist die erste randomisierte Studie weltweit zur adjuvanten Therapie beim Nebennierenkarzinom überhaupt. Insgesamt wurden 91 Patientinnen und Patienten in 23 Zentren in sieben Ländern nach der operativen Entfernung ihres Nebennierenrindenkarzinoms und niedrigem bis mittlerem Rezidivrisiko (R0-Resektion, Stadium I-III, Ki67 ≤10%) nach dem Zufallsprinzip entweder zwei Jahre lang mit der oralen Einnahme von Mitotane behandelt oder "nur" mittels Bildgebung und Laborkontrollen überwacht. Die Wirksamkeit von Mitotane gegenüber der reinen Überwachung wurde anhand des rezidivfreien Überlebens (RFS für recurrence-free survival) bewertet. Die 5-Jahres-RFS-Rate betrug 79 % in der Mitotane-Gruppe und 75 % in der Überwachungsgruppe. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate unterschied sich statistisch nicht signifikant. Bei allen Studienteilnehmenden, die Mitotane erhielten, traten jedoch unerwünschte Ereignisse auf, acht Personen brachen die Behandlung ab. Eine Mitotane-Behandlung kann mit Übelkeit, Durchfall und Schwindel bis hin zu Sprechstörungen verbunden sein. Patientinnen und Patienten, die sich nicht randomisieren lassen wollten, wurden in einer prospektiven Nachbeobachtungsstudie nachverfolgt. Dies waren 95 Personen, von denen 42 mit und 53 ohne Mitotane betreut wurden. In dieser Parallelstudie bestätigte sich das Ergebnis der randomisierten Studie. 

Prognoseschema auf Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung

Martin Fassnacht resümiert: „Die begleitende Therapie mit Mitotane ist bei Patientinnen und Patienten mit niedriggradigem, lokalisierten Nebennierenkarzinom, bei dem der Tumor noch nicht metastasiert hat und vollständig entfernt werden konnte, nicht indiziert, da ihre Prognosen relativ gut sind und eine Behandlung mit Mitotane keine statistisch signifikante Verbesserung der Rückfallrate zeigt, dafür jedoch mit Nebenwirkungen verbunden ist.“ Anders ausgedrückt: „Unsere Studie ist ein erster Schritt in Richtung personalisierte Medizin bei dieser seltenen Erkrankung. Sie zeigt, dass es möglich ist, mit einem einfachen und weithin verfügbaren Prognoseschema auf der Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung, eine Untergruppe von Patientinnen und Patienten zu identifizieren, deren Prognose viel besser ist als erwartet und bei denen eine aktive Überwachung das angemessenste Konzept ist.“

Würzburger Endokrinologie hat internationale Therapiestandards entscheidend geprägt

Die Endokrinologie am Universitätsklinikum Würzburg gilt als internationales Referenzzentrum für die Diagnose, Behandlung und Erforschung des Nebennierenkarzinoms und ist weltweit aktuell das größte Zentrum. Die meist hochgradig bösartige Entartung der Hormondrüsen, die paarig auf den Nieren sitzen, stehen schon seit mehr als 20 Jahren im Fokus der Würzburger Endokrinologie. Von hier aus werden das Europäische Nebennierentumornetzwerk ENSAT und die Deutsche Studiengruppe Nebennierenkarzinom koordiniert. „Mit unseren zahlreichen grundlagenwissenschaftlichen, translationalen und klinischen Studien haben wir in Würzburg mit einem großen interdisziplinären Team maßgeblich dazu beigetragen, die weltweite Diagnostik und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Nebennierenkarzinom zu verbessern“, bringt es Martin Fassnacht auf den Punkt. 

Schon die Diagnose sei schwierig, da das Nebennierenkarzinom sehr selten ist und anfänglich keine Symptome verursacht. Daher wird es oft erst im fortgeschrittenem Stadium entdeckt. In Deutschland gibt es schätzungsweise jedes Jahr etwa 80 bis 120 Neuerkrankungen. Je nach Art des Tumors kann operiert werden, im fortgeschrittenen Stadium sind zusätzlich eine Chemotherapie oder Bestrahlungen nötig. Bislang war es üblich, alle Patientinnen und Patienten, unabhängig vom Tumorstadium, nach der Operation zusätzlich medikamentös zu behandeln. Derzeit ist Mitotane das einzige zugelassene Medikament beim Nebennierenkarzinom. Am Uniklinikum Würzburg laufen klinische Studien zu weiteren Medikamenten und Therapien. 

Publikation:
Massimo Terzolo*, Martin Fassnacht*, Paola Perotti, Rossella Libé, Darko Kastelan, André Lacroix, Wiebke Arlt, Harm Reinout Haak, Paola Loli, Bénédicte Decoudier, Helene Lasolle, Marcus Quinkler, Magalie Haissaguerre, Olivier Chabre, Philippe Caron, Antonio Stigliano, Roberta Giordano, Maria Chiara Zatelli, Irina Bancos, Maria Candida Barisson Villares Fragoso, Letizia Canu, Michaela Luconi, Soraya Puglisi, Vittoria Basile, Giuseppe Reimondo, Matthias Kroiss, Felix Megerle, Stefanie Hahner, Otilia Kimpel, Tina Dusek, Svenja Nölting, Isabelle Bourdeau, Vasileios Chortis, Madeleine Hester Ettaieb, Deborah Cosentini, Salvatore Grisanti, Eric Baudin, Paola Berchialla, Francesca Bovis, Maria Pia Sormani, Paolo Bruzzi, Felix Beuschlein, Jerome Bertherat, Alfredo Berruti,
Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study,
The Lancet Diabetes & 

Endocrinology, 2023, ISSN 2213-8587, doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00193-6.

Würzburg. Für viele Personen mit ausgeprägter Adipositas ist eine bariatrische Operation wie zum Beispiel ein Magenbypass oder ein Schlauchmagen der letzte Ausweg, um ihr Gewicht dauerhaft zu reduzieren. Der Erfolg der Operation hängt dabei aber nicht allein vom chirurgischen Eingriff im Magen-Darm-Trakt ab, sehr wesentlich wird die Wirkung über Strukturen im Gehirn vermittelt. Das fand jetzt ein interdisziplinäres Team am Uniklinikum Würzburg heraus. Die Ergebnisse der Studie wurden im Journal Metabolism: Clinical and Experimental veröffentlicht (Hypothalamic integrity is necessary for sustained weight loss after bariatric surgery: A prospective, cross-sectional study, https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155341).

Hormone können bei geschädigtem Hypothalamus Wirkung nicht entfalten

„Die Adipositas-Chirurgie ist aktuell sicherlich die effektivste Therapie für eine ausgeprägte Adipositas. Die Wirkweise dieser Operation ist allerdings nicht vollständig verstanden“, berichtet Dr. Ulrich Dischinger, Oberarzt und Leiter der experimentellen Adipositasforschung am Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Chirurgischen Klinik 1, der Psychiatrie und der Molekularen Infektionsbiologie fand er heraus, dass die Effektivität der Adipositas-Chirurgie von einem intakten Hypothalamus abhängt. Der Hypothalamus ist ein zentraler Teil des Gehirns, der als wichtige Schaltzentrale unseres Körpers vegetative und endokrine Vorgänge reguliert und unter anderem die Nahrungsaufnahme steuert.

Ist diese Gehirnregion jedoch krankheitsbedingt zerstört, zum Beispiel durch einen gutartigen Tumor wie etwa ein Kraniopharyngeom, ist der Effekt der Adipositas-Operation deutlich abgeschwächt. Das heißt, sattmachende Hormone wie GLP-1 oder PYY, die nach dem chirurgischen Eingriff verstärkt aus dem Magen-Darm-Trakt ausgeschüttet werden, können ihre nahrungsregulierende Wirkung über den geschädigten Hypothalamus nicht entfalten. Obwohl die in dieser Studie untersuchten Patientinnen und Patienten mit Adipositas und geschädigtem Hypothalamus nach der bariatrischen Operation höhere Hormonspiegel als diejenigen mit Adipositas und intaktem Hypothalamus aufwiesen, war der Effekt der OP bei ihnen deutlich abgeschwächt. Dies zeigt, dass die Wirkweise der Adipositas-Chirurgie im Wesentlichen auf veränderten neuroendokrinen Signalen aus dem Magendarmtrakt basiert und von einem intakten Hypothalamus abhängt.

Adipositas-OP vom Stigma einer simplen Magenverkleinerung befreien

Ulrich Dischinger ist sich sicher, dass die Erkenntnisse wesentlich zu einer weiteren Aufklärung der Wirkweise der Adipositas-Chirurgie beitragen: „Die überragende Bedeutung einer intakten Hypothalamusfunktion für die Effektivität der bariatrischen Chirurgie war am Menschen bislang nicht gut untersucht. Mit unseren Resultaten können wir helfen, die Adipositas-Chirurgie vom Stigma einer simplen Magenverkleinerung zu befreien. Tatsächlich ist die bariatrische Operation eine Art neuroendokrine Intervention.“ Auch Prof. Dr. Florian Seyfried, Oberarzt der Allgemein- und Viszeralchirurgie und Leiter des Würzburger Referenzzentrums für metabolische und bariatrische Chirurgie, hofft, dass die Ergebnisse zu einer größeren Akzeptanz der Adipositas-Chirurgie beitragen. „Bislang sind nicht nur die Adipositas, sondern auch die bariatrische Chirurgie stigmatisiert. So hält sich die historische Annahme, dass die Wirkungsweise bariatrischer Operationen darauf beruht, dass der Patient weniger Nahrung aufnehmen kann und diese vom Körper teilweise nicht mehr verstoffwechseln kann. Die nun publizierte Arbeit widerspricht nun ganz klar diesem vermuteten Wirkprinzip.“

Menschen mit hypothalamischer Adipositas besser beraten

Ulrich Dischinger führt weiter aus: „Unsere Forschung wird auch dabei helfen, Menschen mit Schädigung des Hypothalamus und dadurch verursachter hypothalamischer Adipositas‘ vor einer geplanten Adipositas-Operation besser beraten zu können. Gerade dieses sensible Patientengut sollte keiner Intervention zugeführt werden, deren üblicher günstiger Effekt nicht zu 100 Prozent übertragbar sein dürfte.“

Aktuell wird das Spektrum der Adipositasforschung mit einer Kooperation mit dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz erweitert. Wesentliche Untersuchungsgegenstand wird hier die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion sein, einer häufigen und bislang nicht gut behandelbaren Begleiterkrankung der Adipositas.

Pressemitteilung, Universitätsklinikum Würzburg, 22. November 2022

Würzburg.  Phäochromozytome und Paragangliome sind ihr Spezialgebiet. Für ihre Forschung zur Diagnostik dieser seltenen Tumore hat Dr. Hanna Remde beim 21st Kongress des European Networks for Study of Adrenal Tumores (ENSAT) in Warschau den ENS@T Award 2022 for Research on Pheochromocytoma and Paraganglioma erhalten. Mit diesen Tumoren geht eine erhöhte Produktion der blutdrucksteigernden Hormone Adrenalin und Noradrenalin, den so genannten Katecholaminen, einher. Die meisten dieser neuroendokrinen Tumore befinden sich im Nebennierenmark, sie werden als Phäochromozytome bezeichnet. Paragangliome hingegen treten in bestimmten Nervenzellnestern des Kopf-, Hals-, Brust oder Bauchbereichs auf.

Bei Verdacht auf diese Erkrankung werden üblicherweise die Abbauprodukte der Hormone im Blut gemessen, die so genannten Metanephrine. Dabei kommt es oft zu uneindeutigen, nur knapp auffälligen Werten. In diesem Fall, kommt im Rahmen der Tumordiagnostik in der Regel ein Clonidin-Hemmtest zum Einsatz. Dabei wird bei den Patientinnen und Patienten vor und nach Einnahme von Clonidin der Normetanephrin-Spiegel im Blut gemessen und verglichen.

Clonidin-Tests sind genau – doch in vielen Fällen kann auf sie verzichtet werden

Hanna Remde hat mit ihrem Team aus der Endokrinologie Würzburg die diagnostische Genauigkeit dieser Tests untersucht und hierfür die weltweit größte Studie durchgeführt, die nur Patientinnen und Patienten mit echter Indikation für den Test in die Studie eingeschlossen hat. Es zeigte sich eine hohe diagnostische Genauigkeit unter der Anwendung der etablierten Grenzwerte. Noch exakter fielen die Tests aus, wenn ein neuer altersabhängiger Grenzwert verwendet wurde. „Auf den Clonidin-Hemmtest ist also fast immer Verlass, insbesondere bei Berücksichtigung des Alters der Patientinnen und Patienten“, resümiert Hanna Remde. Allerdings seien die Tests nicht immer notwendig, fährt die Ärztin fort: „Bei vielen Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern waren die Laborwerte am Testtag bereits vor der Einnahme von Clonidin normalisiert. Daraus schlussfolgern wir, dass bei Patientinnen und Patienten, die einen Normetanephrin-Wert aufweisen, der nur knapp über der Norm liegt, auf einen Clonidin-Test meist verzichtet werden kann. Bei grenzwertig auffälligem Normetaneprin genügt häufig eine einfache Wiederholung der Messung unter optimierten Bedingungen.

Die Ergebnisse des Projekts „Improved Diagnostic Accuracy of Clonidine Suppression Testing Using an Age-Related Cutoff for Plasma Normetanephrine“ wurden in der Fachzeitschrift Hypertension der American Heart Association veröffentlicht. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19019

In einer weiteren großen multizentrischen Studie erforscht das Team der Endokrinologie gerade, wie sich die Nachsorge dieser neuroendokrinen Tumore bestmöglich gestalten lässt.