Würzburg. Was bislang vor allem als hochwirksame Therapie gegen bestimmte Blutkrebserkrankungen bekannt ist, könnte künftig auch Menschen nach einem Herzinfarkt helfen oder sie langfristig sogar davor schützen. Ein internationales Forschungskonsortium unter der Leitung des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) entwickelt erstmals CAR-T-Zelltherapien, die Entzündungsreaktionen nach einem Herzinfarkt gezielt bremsen und die Heilung des Herzmuskels fördern sollen. Darüber hinaus wollen die Forschenden einen zweiten Therapieansatz entwickeln, der chronische Entzündungen in atherosklerotischen Plaques reguliert und somit langfristig Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen könnte. Atherosklerotische Plaques sind Ablagerungen in den Gefäßwänden, welche die Herzkranzgefäße verengen können. Wenn eine solche Plaque aufreißt, kann sich ein Blutgerinnsel bilden, das das Gefäß plötzlich verschließt und somit einen Herzinfarkt auslöst. Für das Projekt CARDIO stehen rund sieben Millionen Euro aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon Europe der Europäischen Union zur Verfügung. Davon fließen rund 2,8 Millionen Euro an den Standort Würzburg. Das Projektmanagement wird unterstützt durch die Bayerische Forschungsallianz.

CAR-T-Zellen zerstören Krebszellen, CAR-Tregs regulieren fehlgeleitete Immunreaktionen

CAR-T-Zellen gelten als Meilenstein in der Krebsmedizin. Dabei werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, gentechnisch so verändert, dass sie an ihrer Oberfläche sogenannte Chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) bilden. Mithilfe dieser Rezeptoren können die Immunzellen die Krebszellen anhand ihrer charakteristischen Oberflächenmoleküle gezielt erkennen und zerstören. „Dieses Grundprinzip übertragen wir nun erstmals konsequent auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen – allerdings mit einem entscheidenden Unterschied. Unsere CAR-T-Zellen sollen nicht töten, sondern schützen. Anstelle aggressiver Killerzellen entstehen regulatorische CAR-T-Zellen, sogenannte CAR-Tregs. Diese wandern gezielt in geschädigtes Herzgewebe ein und dämpfen dort überschießende Entzündungsreaktionen“, erklärt Dr. Maik Luu das Prinzip. Der Juniorprofessor für Translationale Medizin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie koordiniert das innovative Projekt.

Würzburger Expertise

Dass das Projekt am UKW initiiert wurde, ist kein Zufall: Es vereint langjährige Expertise aus den Bereichen Immunkardiologie, Gefäßbiologie und Zelltherapie. Forschende aus mehreren Instituten bringen ihre komplementären Stärken ein – von den immunologischen Grundlagen der Gefäßentzündungen und Herzheilung über die Identifizierung geeigneter Zielstrukturen bis hin zur Entwicklung und präklinischen Erprobung neuer Zelltherapien.

„Nach einem Herzinfarkt muss das Immunsystem eine Balance finden: Einerseits sind Entzündungsreaktionen notwendig, um geschädigtes Gewebe zu beseitigen und die Reparatur einzuleiten. Andererseits kann eine überschießende Immunaktivierung die Herzfunktion weiter beeinträchtigen“, erläutert Prof. Dr. Ulrich Hofmann. Der Oberarzt der Medizinischen Klinik I fand bereits 2012 heraus, dass T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Heilung nach einem Herzinfarkt spielen. Der Biologe Prof. Dr. Gustavo Ramos knüpfte daran an. Er identifizierte gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) in Würzburg das Strukturprotein der Herzmuskelzellen, Myosin, als entscheidende Zielstruktur der Immunantwort. 

Myosinspezifische regulatorische T-Zellen begrenzen Entzündungsprozesse im geschädigten Herzen

„Nach einem Herzinfarkt wird Myosin aus zerstörten Herzmuskelzellen freigesetzt. Während bestimmte T-Zellen dadurch Entzündungen verstärken können, erkennen regulatorische T-Zellen dieselben Strukturen und helfen dabei, die Immunreaktion zu begrenzen und die Heilung einzuleiten“, erläutert Gustavo Ramos. Für seine wegweisenden Erkenntnisse in der Immunkardiologie wurde er gerade von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit dem bedeutenden Arthur-Weber-Preis ausgezeichnet. 

Im EU-Projekt CARDIO werden nun erstmals T-Zellen mit einem CAR ausgestattet, der gegen das Myosin-Protein im Herzen greift. Zusätzlich erhalten sie den Transkriptionsfaktor FOXP3, der ihnen ihre entzündungshemmenden Eigenschaften verleiht. 

CAR-T-Zellen als akute Therapie beim Herzinfarkt und zur Prävention von Atherosklerose 

„Während wir in der Krebsbehandlung die T-Zellen dazu anregen, inflammatorische Botenstoffe zu entwickeln, damit der Tumor besser erkannt wird, wollen wir hier das Gegenteil erreichen. Wir möchten, dass die T-Zellen blockierende Substanzen produzieren“, schildert Maik Luu das Konzept. Seine ehemalige Doktorandin und nun Postdoktorandin Dr. Sarah Staudt hat für den Antrag wesentliche Vorarbeiten geleistet. Luus Expertise liegt vor allem in der metabolischen Optimierung und funktionellen Verstärkung der therapeutischen T-Zellen. Bislang zielten seine Arbeiten darauf ab, zelluläre Immuntherapien so weiterzuentwickeln, dass sie bei guter Verträglichkeit länger wirksam bleiben und künftig auch gegen solide Tumoren erfolgreich eingesetzt werden können. Das Projekt CARDIO erweitert das Portfolio der Anwendungsgebiete: nicht nur in der Behandlung von Herzinfarkten, sondern auch in der Prävention, die hier in den Blutgefäßen beginnt, nämlich bei der Behandlung von Atherosklerose. 

Schädliche Entzündungsprozesse in Blutgefäßen stoppen

Mit regulatorischen T-Zellen im Herzen, aber auch in der Gefäßimmunologie und Atherosklerose beschäftigt sich Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen. Die Leiterin des Instituts für Experimentelle Biomedizin II und stellvertretende Sprecherin des Würzburger Sonderforschungsbereichs SFB 1525 „Kardiovaskuläre Schnittstellen“ hat mit ihrer Forschung wesentlich zu dem heutigen Verständnis beigetragen, dass Atherosklerose keine reine Fettstoffwechselerkrankung, sondern eine chronische Entzündung der Gefäßwand ist. Dabei hat sie vor allem untersucht, wie Immunzellen in die Gefäßwand gelangen, wie sie dort miteinander kommunizieren und ob sie die Entzündung anheizen oder bremsen. 

„Das Immunsystem wirkt auch bei Atherosklerose wie ein zweischneidiges Schwert. Manche Zelltypen fördern die Entzündung, andere – etwa T-Zellen oder bestimmte Makrophagen – können sie begrenzen und damit Gefäßschäden eindämmen. Das Ziel unserer neuen CAR-T-Zell-Therapie besteht deshalb nicht darin, das Immunsystem vollständig zu unterdrücken, sondern die schädlichen Entzündungsprozesse gezielt zu bremsen und die schützenden zu fördern“, sagt Alma Zernecke-Madsen. „Indem wir die Entzündungsprozesse in den Gefäßwänden beeinflussen, könnten wir langfristig vor den Folgen chronischer Gefäßentzündungen schützen und damit möglicherweise Herzinfarkten vorbeugen.“

Antikörper gegen relevante Zielstrukturen in Plaques

Das Würzburger Team erhält hierbei Unterstützung von Professorin Almudena Ramiro. Sie erforscht am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) in Madrid unter anderem krankheitsspezifische Zielmoleküle in atherosklerotischen Plaques. Die von ihrer Arbeitsgruppe entwickelten Antikörper dienen als Vorlage für neuartige CARs, mit denen sich Immunzellen gezielt gegen krankhafte Zellen in atherosklerotischen Plaques richten lassen.

Genetische Analyse und Optimierung einzelner Zellprodukte und Bindemoleküle durch Protein-Engineering

Weitere wichtige Projektpartner forschen in Wien. So nutzt das Team um Prof. Dr. Christoph Bock am CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – zum Beispiel modernste CRISPR- und Einzelzelltechnologien, um weitere Rezeptoren und genetische Schalter zu identifizieren, die regulatorische T-Zellen noch wirksamer machen könnten. Die Verfahren erlauben es, die Auswirkungen einzelner genetischer Veränderungen auf die Funktion und das Verhalten der Immunzellen mit bisher unerreichter Präzision zu untersuchen. Prof. Dr. Michael Traxlmayr, ausgewiesener Experte für Protein Engineering an der Universität für Bodenkultur Wien (BOKU), wird mit seiner Expertise dazu beitragen, eine neue Generation von Bindemolekülen zu erzeugen und Proteine zu entwickeln, die entzündungsfördernde Signale gezielt ausschalten. 

Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen

Ein wichtiger Partner im CARDIO-Konsortium ist außerdem die DKMS. Die Deutsche Knochenmarkspenderdatei verfügt über eine der größten und am besten charakterisierten Spenderdatenbanken weltweit. Davon profitieren nicht nur Patientinnen und Patienten mit Blutkrebs. Die umfassende genetische Charakterisierung eröffnet auch für neue Zelltherapien wertvolle Möglichkeiten.

Denn im Gegensatz zu den in der Onkologie zugelassenen CAR-T-Therapien, die individuell für jede Patientin und jeden Patienten hergestellt werden, müssen die CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Herzinfarkten sofort verfügbar sein. „Deshalb arbeiten wir an einer allogenen Therapie. Das heißt, die Zellen stammen dann von gesunden Spenderinnen und Spendern, sind bereits vorproduziert und werden tiefgefroren gelagert – sogenannte Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen. Oder anders ausgedrückt: CAR-T-Zellen von der Stange“, berichtet Maik Luu. Mithilfe des DKMS-Registers sollen Spenderinnen und Spender mit möglichst häufig vorkommenden HLA-Merkmalen ausgewählt werden. HLA steht für humanes Leukozyten-Antigen. Je ähnlicher die HLA-Merkmale von Spender und Empfänger sind, desto geringer ist das Risiko einer Abstoßungsreaktion oder – bei Stammzelltransplantationen – einer Graft-versus-Host-Erkrankung. Auf dieser Grundlage können CAR-T-Zellen entwickelt werden, die für einen möglichst großen Teil der Bevölkerung geeignet sind. „Wenn die körperfremden Zellen nach kurzer Zeit wieder abgestoßen werden, ist das nicht so tragisch wie bei der Krebsbehandlung, bei der die Zellen möglichst lange persistieren und wirken sollen“, so Luu. 

Translation von Beginn an mitgedacht 

Die neuen Zellprodukte werden zunächst in Zellkulturen und Tiermodellen untersucht und anschließend an menschlichem Gewebe getestet. Das Ziel besteht darin, bis zum Ende des vierjährigen Projekts ausreichend Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu generieren, um diese Innovation möglichst schnell in die klinische Anwendung zu überführen. Für die Translation arbeitet das Projektteam mit dem Biotech-Unternehmen T-Curx zusammen, eine Ausgründung der Universitätsmedizin Würzburg von Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie. T-Curx entwickelt unter anderem neue Verfahren, mit denen sich CAR-T-Zelltherapien einfacher, schneller und kostengünstiger herstellen lassen – im Idealfall direkt in der Klinik.

CAR-T-Technologie erobert neue Krankheitsfelder

Das Projekt CARDIO zeigt, dass die in Würzburg aufgebaute Expertise in der Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien zunehmend auch auf neue Krankheitsfelder übertragen wird. „Wir sehen großes Potenzial für Zelltherapien auch außerhalb der Onkologie“, sagt Michael Hudecek. „Insofern ist die Förderung im Rahmen von Horizon Europe ein toller Erfolg. Sie zeigt die hohe wissenschaftliche Relevanz des Projekts und eröffnet für uns die Chance, mit starken Partnerinnen und Partnern die Möglichkeiten der CAR-Technologie für völlig neue medizinische Anwendungen zu erschließen.“

Hinweis: CARDIO wird finanziert durch die Europäische Union. Die geäußerten Ansichten und Meinungen sind jedoch ausschließlich die der Autor(en) und spiegeln nicht unbedingt die der Europäischen Union oder der Europäischen Exekutivagentur für Gesundheit und Digitales (HADEA) wider. Weder die Europäische Union noch die Förderstelle können dafür haftbar gemacht werden.

Text: KL/Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Die Mitgliedschaft in der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina ist eine der wichtigsten Auszeichnungen in der Wissenschaft. Für seine herausragenden Beiträge zur Herz-Kreislauf-Forschung wählte das Präsidium nun Prof. Dr. Stefan Frantz als neues Mitglied in ihre Reihen. Der Aufnahme gingen die Nominierung durch ein bestehendes Mitglied sowie eine mehrstufige Prüfung seiner wissenschaftlichen Exzellenz voraus.

Mit der Aufnahme in die Leopoldina gehört der Kardiologe und Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am Universitätsklinikum Würzburg (UKW)  nun auch offiziell zu den führenden Wissenschaftlern seines Fachgebiets. Der 1652 gegründeten Gelehrtengesellschaft gehören derzeit insgesamt 1.751 Mitglieder aus Deutschland und der Welt an, die sich in verschiedenen Klassen und Fachsektionen engagieren. Gemeinsam verfolgen sie die beiden übergeordneten Aufgaben der Leopoldina: die Vertretung der deutschen Wissenschaft im Ausland und die Beratung von Politik und Öffentlichkeit.

Stefan Frantz: „Die Aufnahme in die Leopoldina ist für mich eine große Ehre und Auszeichnung. Besonders spannend finde ich die Möglichkeit, gemeinsam mit einer hochkarätigen, internationalen Gemeinschaft von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern über Fachgrenzen hinweg an wichtigen Zukunftsthemen zu arbeiten. Die beratende Funktion der Leopoldina für Politik und Gesellschaft bietet die Chance, wissenschaftliche Erkenntnisse in gesellschaftlich relevante Empfehlungen einfließen zu lassen. Mich reizt dabei vor allem der interdisziplinäre Ansatz, etwa wenn Themen wie Hitze und Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Heilung aus der Perspektive von Kardiologie, Dermatologie und weiteren Disziplinen gemeinsam betrachtet werden. Dass die Akademie ihren Sitz in Halle an der Saale hat, wo ich drei Jahre lang als Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III tätig war, schafft für mich zudem eine besondere persönliche Verbindung.“

Der Kardiologe wird sich in der Leopoldina in der Fachsektion „Innere Medizin und Dermatologie“ engagieren. Als Herz-Kreislauf-Forscher beschäftigt er sich insbesondere mit kardiovaskulären Schnittstellen – also den Wechselwirkungen zwischen Herz, Immunsystem, Gehirn und weiteren Organsystemen. Im Mittelpunkt stehen dabei die Mechanismen der Heilung und des Remodelings nach einem Myokardinfarkt sowie deren Bedeutung für die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz.

Werdegang von Prof. Dr. Stefan Frantz 

Stefan Frantz wurde 1970 in Freiburg im Breisgau geboren. Nach Schuljahren in Stuttgart und Paris legte er 1989 in München das Abitur ab. Sein Medizinstudium begann er mit einem Stipendium der Bayerischen Hochbegabtenförderung an der Universität Regensburg und setzte es nach dem Physikum an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU)  fort. Bereits seine Promotion im Jahr 1996 legte den Grundstein für seine translationale Forschung zu metabolischen Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen und deren therapeutischer Modulation.

Von 1998 bis 2000 forschte Frantz mit einem Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) in Boston (USA). Anschließend kehrte er an das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) zurück, wo er seine Facharztausbildung absolvierte. 2005 erlangte er die Anerkennung als Facharzt für Innere Medizin, ein Jahr später habilitierte er sich und erhielt die Venia Legendi. Es folgten die Schwerpunktbezeichnung Kardiologie sowie die Zusatzbezeichnung Intensivmedizin.

2007 wurde Frantz Oberarzt auf der Intensivstation, 2009 übernahm er die Leitung der Zentralen Notaufnahme und Aufnahmestation. Weitere Meilensteine sind die W2-Professur für „Translationale Forschung“ (2011), die Direktion der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) von 2014 bis 2017 sowie seit 2017 die Direktion der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am UKW.

Darüber hinaus engagiert sich Frantz in zahlreichen wissenschaftlichen Leitungsfunktionen. Er ist stellvertretender Sprecher des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI) sowie des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF). Von 2021 bis 2025 war er stellvertretender Ärztlicher Direktor des UKW, seit 2026 ist er stellvertretender Dekan der Medizinischen Fakultät.

Zu den wichtigsten Meilensteinen seiner Karriere zählen die Mitgründung des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz sowie die erfolgreiche Einwerbung des Sonderforschungsbereichs SFB 1525, dessen Sprecher er seit 2022 ist.

Stefan Frantz ist verheiratet, Vater von drei Kindern und lebt mit seiner Familie in Würzburg.

Über die Leopoldina 

Charles Darwin, Marie Curie, Albert Einstein, aber auch Emmanuelle Charpentier, Christiane Nüsslein-Volhard, Svante Pääbo und Harald zur Hausen - sie alle waren oder sind Mitglieder der Leopoldina. Die Nationale Akademie der Wissenschaften zählt zu den ältesten und renommiertesten Wissenschaftsakademien der Welt. Als „Academia Naturae Curiosorum" 1652 in Schweinfurt gegründet, beschäftigten sich die ersten Mitglieder der „Akademie der Naturforscher“ vor allem mit medizinischen und naturwissenschaftlichen Fragen und trugen wesentlich zur wissenschaftlichen Aufklärung bei. Bis heute steht die Leopoldina, die seit 1878 ihren Hauptsitz in Halle an der Saale (Sachsen-Anhalt) hat, für wissenschaftliche Exzellenz und interdisziplinären Austausch. Um ihre Stärke der Akademie zu erhalten, wählt die Leopoldina jedes Jahr in einem mehrtägigen Auswahlverfahren etwa 50 neue Mitglieder. Die Mitglieder sind in Fachsektionen organisiert, die wiederum vier Klassen mit den Schwerpunkten Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften, Medizin sowie Verhaltens-, Sozial- und Geisteswissenschaften zugeordnet sind. Unabhängig von wirtschaftlichen oder politischen Interessen erarbeiten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gesellschaftlich relevante Zukunftsthemen und beraten die deutsche Politik und internationale Institutionen in wichtigen Fragen. Ihre Stellungnahmen zu Themen wie Gesundheit, Klimawandel oder Technologie haben großes Gewicht. Darüber hinaus setzt sich die Leopoldina für die Achtung der Menschenrechte ein. 

Würzburg. Das Herz wird in seiner eigenen elektrischen Aktivität vom vegetativen Nervensystem gesteuert. Insbesondere der sogenannte Parasympathikus – oft auch als „Ruhenervensystem“ bezeichnet – kann den Herzschlag verlangsamen. Bei manchen Menschen geschieht dies situativ so stark, dass es zu ausgeprägten Pulsverlangsamungen, Herzschlagpausen oder sogar Ohnmachtsanfällen kommt. Man spricht dann von bradykarden Herzrhythmusstörungen.

Für diese Patientinnen und Patienten bietet das Uniklinikum Würzburg (UKW) seit diesem Frühjahr die Kardioneuroablation an – ein modernes elektrophysiologisches Verfahren, das gezielt in die nervale Steuerung des Herzens eingreift. Dabei werden bestimmte Nervenknotenpunkte – sogenannte Ganglien – verödet, die den bremsenden Einfluss des Parasympathikus auf das Herz vermitteln. Ziel ist es, die Herzfrequenz dauerhaft zu stabilisieren und Beschwerden zu lindern. 

„Die Kardioneuroablation eröffnet ausgewählten Patientinnen und Patienten eine neue Behandlungsmöglichkeit, bei denen bislang häufig nur die Implantation eines Herzschrittmachers infrage kam“, erläutert Prof. Dr. Thomas Fischer. Der Leiter der interventionellen Elektrophysiologie an der Medizinischen Klinik I des UKW fährt fort: „Insbesondere jüngere Betroffene können von diesem Verfahren profitieren, wenn ihre Beschwerden durch eine übermäßige Aktivität des Parasympathikus verursacht werden.“

Wenn das Nervensystem das Herz ausbremst

Anders als bei klassischen Ablationsverfahren, die vor allem schnelle Herzrhythmusstörungen behandeln, richtet sich die Kardioneuroablation gezielt gegen die Ursachen bestimmter langsamer Herzrhythmusstörungen. Zu den möglichen Einsatzgebieten zählen wiederkehrende Ohnmachtsanfälle (Synkopen), plötzliche Herzschlagpausen sowie ein dauerhaft zu langsamer Herzschlag, der Beschwerden wie Schwindel, Leistungsminderung oder Erschöpfung verursacht. 

Voraussetzung ist eine sorgfältige Diagnostik, um festzustellen, ob die Beschwerden tatsächlich durch eine übermäßige parasympathische Steuerung des Herzens ausgelöst werden.

Hochauflösende Bildgebung ermöglicht präzise Therapie

Für die Planung des Eingriffs nutzt das UKW modernste Bildgebungstechnologien. Mithilfe eines hochauflösenden Photonen-Computertomographen werden die Bereiche sichtbar gemacht, in denen sich die relevanten Nervengeflechte befinden. Diese Bilddaten werden anschließend mit einer während des Eingriffs erstellten Landkarte des Herzens fusioniert. Dadurch können die Ärztinnen und Ärzte die Zielregionen präzise lokalisieren und behandeln. 

Der Eingriff erfolgt über Katheter, die über die Leistenvene zum Herzen vorgeschoben werden. Der Zugangsweg ähnelt dem einer Ablation bei Vorhofflimmern. Die zu behandelnden Nervengeflechte liegen überwiegend im linken Vorhof sowie im Übergangsbereich zwischen rechtem und linkem Vorhof. Nach der Verödung nimmt der hemmende Einfluss des Parasympathikus ab, wodurch sich die Herzfrequenz dauerhaft erhöhen kann. Das Risiko des Eingriffs gilt als gering. 

„Die Kardioneuroablation ersetzt den Herzschrittmacher nicht grundsätzlich“, betont Fischer. „Sie ermöglicht es uns aber, bestimmten Patientinnen und Patienten eine individuellere Behandlung anzubieten.“ Mit der Einführung des Verfahrens baut das UKW sein Spektrum in der modernen Herzrhythmusmedizin weiter aus und gehört zu den wenigen Zentren, die diese noch vergleichsweise junge Therapieform in Deutschland anbieten.

Text: Pressestelle / UKW