Die Arbeitsgruppe von Sebastian Schmitz und Prof. Dr. Andreas Geier aus der Hepatologie untersucht im Projekt „Individuelle TACE-Therapie bei Leberzellkarzinom: Rolle von Hypoxiefaktoren und Hitzeschockproteinen“, wie Sauerstoffmangel und Stressschutzmechanismen in Lebertumoren den Erfolg der TACE-Therapie beeinflussen. Das Ziel besteht darin, künftig besser vorhersagen zu können, welche Tumoren auf die Therapie ansprechen, und diese gezielter behandeln zu können.

Für Menschen mit einem Leberzellkarzinom im mittleren Krankheitsstadium ist eine Heilung häufig nicht mehr möglich. Eine wichtige Behandlungsmöglichkeit ist die sogenannte transarterielle Chemo-Embolisation (TACE). Dabei wird die Blutversorgung des Tumors gezielt unterbrochen und gleichzeitig ein Chemotherapeutikum direkt in das Tumorgewebe eingebracht. Die Behandlung kann das Tumorwachstum bremsen, wirkt aber nicht bei allen Betroffenen gleich gut.

Ein möglicher Grund dafür liegt in der Reaktion des Tumors auf die Behandlung: Durch die unterbrochene Blutversorgung entsteht im Tumorgewebe ein ausgeprägter Sauerstoff- und Nährstoffmangel. Dadurch können Schutzmechanismen in den Krebszellen aktiviert werden, die sie widerstandsfähiger machen. Die Arbeitsgruppe von Sebastian Schmitz und Prof. Dr. Andreas Geier aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II untersucht deshalb zwei dabei wichtige Faktoren: sogenannte Hypoxiefaktoren, die auf Sauerstoffmangel reagieren, und Hitzeschockproteine, die Zellen vor Stress schützen.

Das Team will herausfinden, wie stark diese Faktoren den Behandlungserfolg beeinflussen und ob sie sich gegenseitig beeinflussen. Dazu werden Gewebeproben von Patientinnen und Patienten mit Leberzellkarzinom untersucht, die im Rahmen einer langjährigen UKW-Biobank gesammelt wurden. Die Forschenden setzen die Ergebnisse unter anderem mit Tumormerkmalen, bisherigen Therapien und dem Überleben der Betroffenen in Beziehung. Ergänzend wird im Zellmodell untersucht, wie die beiden Faktoren zusammenwirken.

Langfristig könnte daraus ein Ansatz für eine individuellere TACE-Therapie entstehen: Wenn sich erkennen lässt, welche Tumoren besonders stark auf Sauerstoffmangel und Zellstress reagieren, könnten diese Mechanismen möglicherweise gezielt mit Medikamenten blockiert werden. Die TACE-Behandlung ließe sich damit gezielter auf die Eigenschaften des jeweiligen Tumors abstimmen.

Noch handelt es sich um präklinische Forschung. Der Ansatz bietet jedoch eine gute Perspektive für die spätere Übertragung in die Klinik, da entsprechende Wirkstoffe gegen die untersuchten Faktoren bereits bei anderen Krebserkrankungen eingesetzt oder klinisch geprüft werden. Ziel ist es, die Behandlung des Leberzellkarzinoms im mittleren Krankheitsstadium wirksamer und stärker an den individuellen Eigenschaften des Tumors auszurichten.

Im Projekt „Neue Tumormarker aus Proteomanalysen zum effektiveren Screening auf Leber- und Gallengangstumore“ suchen PD. Dr. Heike Hermanns und Prof. Dr. Andreas Geier mit ihren Arbeitsgruppen nach neuen Proteinmustern im Blut, die bereits Jahre vor der Diagnose auf Leber- und Gallengangstumoren hinweisen und so eine frühere, gezieltere Erkennung ermöglichen könnten. 

Leber- und Gallengangstumoren werden häufig erst erkannt, wenn die Erkrankung bereits fortgeschritten ist. Entsprechend sind die Heilungschancen bislang begrenzt. Gleichzeitig nimmt die Zahl der Lebertumore zu, unter anderem weil die weit verbreitete metabolisch bedingte Fettlebererkrankung (MASLD) über eine Leberfibrose und -zirrhose die Entstehung eines Leberzellkarzinoms begünstigen kann. Für eine erfolgreiche Früherkennung fehlen jedoch bislang verlässliche Blutmarker. Der derzeit wichtigste Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) liefert nur einen begrenzten zusätzlichen diagnostischen Nutzen. Auch für das Gallengangskarzinom gibt es bisher keine zuverlässigen Marker für eine frühzeitige Erkennung.

PD Dr. rer. nat. Heike Hermanns und Prof. Dr. med. Andreas Geier wollen deshalb mit ihrem Team der Hepatologie neue Tumormarker im Blut identifizieren, die bereits Jahre vor der eigentlichen Diagnose auf die Entwicklung eines Leber- oder Gallengangstumors hinweisen. Dafür nutzen sie gepaarte Serumproben von Patientinnen und Patienten, die sowohl mindestens zwei Jahre vor der Tumordiagnose als auch zum Zeitpunkt der Diagnose entnommen wurden. Diese sogenannten intraindividuellen Probenvergleiche ermöglichen es, Veränderungen im Blut eines Menschen über die Zeit zu verfolgen.

Mithilfe hochauflösender massenspektrometrischer Proteomanalysen wird untersucht, welche Proteine sich im Blut von Tumorpatientinnen und -patienten verändern. Die Ergebnisse werden mit Proben gesunder Kontrollpersonen verglichen. Dabei geht es nicht nur um einzelne Proteine: Die Forschenden wollen auch charakteristische Kombinationen verschiedener Marker identifizieren, die auf bestimmte Krankheitsverläufe oder Ursachen der Tumorerkrankung hinweisen könnten.

Für das Pilotprojekt stehen aus der Würzburger Interdisziplinären Biomaterial- und Datenbank (ibdw) Proben von 40 Patientinnen und Patienten mit Leber- oder Gallengangstumoren zur Verfügung. Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten liegen sogar mehrere Proben aus unterschiedlichen Zeitpunkten vor. Die Proteomanalysen werden in Zusammenarbeit mit der Zentralen Einheit Klinische Massenspektrometrie am UKW durchgeführt.

Ziel ist es, neue Blutmarker zu finden, mit denen Menschen mit einem erhöhten Tumorrisiko künftig früher und gezielter überwacht werden könnten. Eine frühere Diagnose könnte die Chancen auf eine kurative Behandlung verbessern. Die neu identifizierten Marker sollen in weiteren Patientenkohorten überprüft werden. Dafür stehen in Würzburg bereits große Kohorten von Patientinnen und Patienten mit Lebertumoren und Fettlebererkrankungen zur Verfügung.

Der Ansatz könnte damit langfristig zu präziseren Vorsorge- und Früherkennungsstrategien für Leber- und Gallengangstumoren beitragen – mit einem einfachen und für die Patientinnen und Patienten wenig belastenden Verfahren: der Untersuchung einer Blutprobe.

In dem Projekt „Stärkung der Immunantwort gegen das Multiple Myelom durch neuartige TNFRSF-Aktivatoren“ untersuchen die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Dr. Andreas Beilhack und Prof. Dr. Harald Wajant neue Wirkstoffe. Diese sollen erschöpfte T-Zellen im Tumormilieu wieder aktivieren und somit die Wirksamkeit moderner Immuntherapien, wie beispielsweise CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper, erhöhen. 

Beim Multiplen Myelom, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, stehen heute bereits hochwirksame Immuntherapien zur Verfügung. Dennoch kommt es bei vielen Patientinnen und Patienten zu Rückfällen. Ein wesentlicher Grund dafür ist das sogenannte Tumormikromilieu (TME) – die unmittelbare Umgebung des Tumors, die beim Multiplen Myelom stark immunsuppressiv wirkt. Das TME bremst die körpereigenen Abwehrzellen aus und führt insbesondere zu einer zunehmenden Erschöpfung der für die Tumorbekämpfung wichtigen T-Zellen. Dadurch können selbst moderne Immuntherapien wie CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper ihre volle Wirkung häufig nicht entfalten.

Genau hier setzt das Forschungsprojekt der Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Dr. Andreas Beilhack und Prof. Dr. Harald Wajant aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II an. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchen neu entwickelte TNFRSF-Agonisten (TNFRSF = TNF-Rezeptor-Superfamilie), innovative Eiweißmoleküle, die gezielt stimulierende Signale an Immunzellen vermitteln und diese dadurch wieder aktivieren sollen. Diese sogenannten „dritten Signale“ sollen erschöpfte T-Zellen und andere Effektorzellen dabei unterstützen, ihre antitumorale Funktion auch im schwierigen Umfeld des Tumors aufrechtzuerhalten.

Ihre Wirksamkeit wird in einem innovativen, patientenbasierten 3D-Knochenmark-Myelom-Modell untersucht. Dieses bildet die komplexe menschliche Knochenmarknische mit Tumorzellen, Immunzellen, Endothel- und Stromazellen besonders realitätsnah ab und ermöglicht es, neue Wirkstoffe unter Bedingungen zu testen, die der Situation im Patienten deutlich näherkommen als klassische Zellkulturen. Dabei wird insbesondere geprüft, ob die TNFRSF-Agonisten die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern verstärken können. Ziel ist es, die immunsuppressive Schutzumgebung des Tumors gezielt zu überwinden, die Wirksamkeit moderner Immuntherapien zu steigern und damit eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer, nachhaltiger Behandlungsmöglichkeiten beim Multiplen Myelom zu schaffen.

Die von Prof. Dr. Alexander Hann geleitete Arbeitsgruppe InExEn, allen voran  Dr. Ioannis Kafetzis und Jana Theile, entwickelt im Projekt „Künstliche Intelligenz zur Erkennung von Rezidiven nach Entfernung von Dickdarmkrebs und Vorstufen“ eine KI, die Resektionsnarben bei der Darmspiegelung zuverlässig erkennen und auf mögliche Tumorrückfälle hinweisen soll, damit Rezidive früher entdeckt und gezielt behandelt werden können.

Nach der Entfernung von Polypen, Krebsvorstufen oder einem Dickdarmtumor sind regelmäßige Kontroll-Koloskopien entscheidend. An der Stelle des entfernten Gewebes kann jedoch erneut Tumorgewebe entstehen. Resektionsnarben sind bei der Darmspiegelung teilweise schwer aufzufinden und selbst unauffällige Narben können in einigen Fällen bereits ein Lokalrezidiv verbergen. Die Arbeitsgruppe InExEn unter Leitung von Prof. Dr. Alexander Hann in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II möchte deshalb eine Künstliche Intelligenz (KI) entwickeln, die Ärztinnen und Ärzte bei der Suche nach Narben und möglichen Rückfällen unterstützt. Maßgeblich verantwortlich für das Projekt sind Dr. Ioannis Kafetzis und Jana Theile. 

Dafür wird ein großer Datensatz mit Koloskopieaufnahmen aus mehr als 20 Jahren systematisch ausgewertet. Erfahrene Endoskopiker markieren darin Resektionsnarben und sichtbare Rezidive, sodass die KI typische Bildmerkmale erlernen kann. Ziel ist ein System, das während einer laufenden Untersuchung automatisch auf eine Narbe aufmerksam macht und einschätzt, ob dort Hinweise auf ein erneutes Tumorwachstum bestehen.

Eine weitere KI-Anwendung soll dabei helfen, die entdeckten Veränderungen möglichst genau im Dickdarm zu lokalisieren. Zusätzlich werden die zugehörigen Untersuchungsberichte mithilfe eines Sprachmodells analysiert. So soll erkannt werden, ob relevante Narben und Befunde vollständig dokumentiert wurden.

Das langfristige Ziel ist ein Assistenzsystem, das in Echtzeit während der Koloskopie eingesetzt werden kann. Erkennt die KI eine verdächtige Stelle, können Untersuchende diese gezielt mit besonders hochauflösenden Verfahren nachuntersuchen. Dadurch sollen Lokalrezidive zuverlässiger und möglichst früh erkannt werden zu einem Zeitpunkt, an dem sie noch endoskopisch behandelt werden können.

Die Entwicklung wird zunächst an vorhandenen Daten trainiert und anschließend mit Untersuchungen aus einem weiteren Zentrum sowie mit Videoaufnahmen aus einer prospektiven Studie überprüft. Ziel ist eine Validierung unter realen klinischen Bedingungen. Damit könnte KI künftig dazu beitragen, die Nachsorge nach Darmkrebs und die Entfernung von Krebsvorstufen sicherer, objektiver und weniger abhängig von der Erfahrung einzelner Untersuchender zu machen.

In dem Projekt „Beeinflussung der DLL3-Expression durch Systemtherapien bei neuroendokrinen Neoplasien“ untersucht die Arbeitsgruppe von PD Dr. Alexander Weich aus der Gastroenterologie, wie sich Chemotherapien auf die DLL3-Expression neuroendokriner Tumorzellen auswirken. Das Ziel besteht darin, den optimalen Zeitpunkt für eine anschließende DLL3-gerichtete Immuntherapie besser bestimmen und Behandlungen individueller abstimmen zu können.

Hochgradige neuroendokrine Tumoren gehören zu den besonders aggressiven Krebserkrankungen. Wenn die Erkrankung nach einer ersten Chemotherapie fortschreitet, sind die Behandlungsmöglichkeiten bislang begrenzt. Neue Therapien, die sich gezielt gegen das Oberflächenmolekül DLL3 auf den Tumorzellen richten, eröffnen deshalb neue Hoffnung – doch ihre Wirksamkeit hängt davon ab, dass ausreichend DLL3 auf den Krebszellen vorhanden ist.

Genau hier setzt die Arbeitsgruppe um PD Dr. Alexander Weich, Leiter des Zentrums für Neuroendokrine Tumoren (NET), an. Sie untersucht, ob und wie gängige Chemotherapien die Menge von DLL3 auf neuroendokrinen Tumorzellen verändern. Denn wird DLL3 durch die Behandlung vermindert, könnte eine anschließend eingesetzte DLL3-gerichtete Immuntherapie weniger gut wirken. Eine Zunahme der DLL3-Menge könnte dagegen ein günstiges Zeitfenster für einen Wechsel der Therapie eröffnen.

Dazu werden verschiedene neuroendokrine Tumormodelle mit klinisch eingesetzten Chemotherapien behandelt und die DLL3-Menge vor und nach der Behandlung bestimmt. Ergänzend kommen patientenabgeleitete Organoide zum Einsatz – im Labor gezüchtete Mini-Tumormodelle, die die Eigenschaften der ursprünglichen Tumoren möglichst realitätsnah abbilden. Auch Proben aus der klinischen NENReg-Kohorte des UKW sollen einbezogen werden.

Ziel ist es, besser zu verstehen, wann eine DLL3-gerichtete Immuntherapie besonders erfolgversprechend sein könnte. Die Ergebnisse könnten langfristig helfen, Chemotherapie und Immuntherapie nicht nur nach festen Behandlungsschemata, sondern abhängig von der individuellen Entwicklung des Tumors aufeinander abzustimmen.

Am UKW werden DLL3-gerichtete Therapien bereits im Rahmen klinischer Studien eingesetzt. Dadurch können neue Erkenntnisse aus dem Labor direkt mit klinischen Daten verknüpft und perspektivisch in die Behandlung übertragen werden. Langfristig könnte daraus ein Verlaufsmonitoring entstehen, das anhand der DLL3-Ausprägung dabei hilft, für jede Patientin und jeden Patienten den günstigsten Zeitpunkt für den Wechsel zu einer DLL3-gerichteten Immuntherapie zu bestimmen.

Im Projekt „CMV-Kolitis nach allogener Stammzelltransplantation: neue Einblicke in Pathomechanismen und therapeutische Angriffspunkte“ will PD Dr. Sabrina Kraus mit ihrem Team die Immunprozesse bei CMV-Kolitis nach einer Stammzelltransplantation entschlüsseln und daraus Biomarker ableiten, mit denen gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig erkannt und besser behandelt werden können.

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation ist das Immunsystem lange Zeit geschwächt. Eine Folge kann die Reaktivierung des Cytomegalievirus (CMV) sein. Besonders gefährlich wird es, wenn sich das Virus im Darm ausbreitet und eine CMV-Kolitis verursacht. Sie kann schwere Entzündungen und Gewebeschäden auslösen und ist zugleich schwer zu erkennen: Es gibt keine typischen Beschwerden, und selbst eine geringe oder nicht nachweisbare Virusmenge im Blut schließt eine CMV-Kolitis nicht aus. Zudem können ähnliche Beschwerden durch eine Graft-versus-Host-Erkrankung oder andere Infektionen verursacht werden – mit jeweils ganz unterschiedlichen Behandlungsstrategien.

Die Arbeitsgruppe von PD Dr. Sabrina Kraus aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II möchte deshalb herausfinden, was im Darmgewebe passiert, wenn sich aus einer CMV-Reaktivierung eine schwere Organinfektion entwickelt. Im Mittelpunkt steht die lokale Immunantwort: Welche Immunzellen und Entzündungsprozesse sind an der CMV-Kolitis beteiligt? Und lassen sich daraus Merkmale ableiten, mit denen sich gefährdete Patientinnen und Patienten frühzeitig erkennen lassen?

Dafür untersucht das Team Darmgewebe von Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen schweren Krankheitsverläufen – von einer kontrollierten CMV-Reaktivierung bis zur schweren CMV-Kolitis. Die Gewebeproben werden mit modernen räumlichen Analyseverfahren untersucht. Die Spatial-Transcriptomics-Technologie ermöglicht dabei, die Genaktivität direkt an ihrem Ort im Gewebe zu erfassen. So soll sichtbar werden, welche Zellen und Signalwege an der Entzündung beteiligt sind und wie Immunzellen, Darmzellen und CMV-infizierte Bereiche miteinander interagieren. So wollen die Forschenden ein möglichst umfassendes Bild der Immunantwort bei CMV-Kolitis gewinnen.

Die Erkenntnisse könnten darüber hinaus auch für andere stark immungeschwächte Patientinnen und Patienten relevant sein, etwa nach einer Organtransplantation oder im Rahmen moderner Immuntherapien wie CAR-T-Zell-Therapien. 

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Claudia Löffler von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II entwickelt ein achtsames Nachsorgeprogramm, das Menschen nach Krebsoperationen durch gezielte Berührung und einfache Übungen dabei unterstützen soll, ihren Körper wieder bewusster wahrzunehmen, Schmerzen zu lindern und neues Vertrauen in den eigenen Körper zu gewinnen.

Eine Krebsoperation kann Leben retten, verändert aber häufig auch das Verhältnis zum eigenen Körper. Narben, Schmerzen, Sensibilitätsstörungen oder Spannungsgefühle können dazu führen, dass Betroffene ihren Körper als fremd oder unsicher erleben. Das kann Bewegung, Schlaf, Lebensqualität und auch Nähe zu Partnerinnen, Partnern und Angehörigen beeinträchtigen.

Wie lässt sich dieses verlorene Körpergefühl wieder stärken? Dieser Frage widmet sich ein Projekt der Komplementären Onkologie Integrativ unter Leitung von Prof. Dr. Claudia Löffler. In dem Projekt wird Claudia Löffler gemeinsam mit Dr. Michaela Arnold und Pflegeexpertin Kerstin Deubner ein strukturiertes Nachsorgeangebot entwickeln, das Menschen nach Krebsoperationen dabei unterstützt, ihren Körper wieder bewusster wahrzunehmen und Vertrauen in ihn zurückzugewinnen.

Im Mittelpunkt steht dabei die gezielte und achtsame Berührung. Sie soll helfen, Schmerzen und Stress zu regulieren, Narben und betroffene Körperregionen wieder besser in die eigene Körperwahrnehmung zu integrieren und Sicherheit in Bewegung und Alltag zu gewinnen. Die Patientinnen und Patienten lernen zudem einfache Übungen zur Selbstberührung und zur eigenständigen Regulation.

Auch Angehörige und Partnerinnen und Partner können einbezogen werden. Sie erhalten Unterstützung dabei, mit der veränderten körperlichen Situation umzugehen und Berührung wieder als etwas Sicheres und Verbindendes zu erleben. Damit nimmt das Projekt nicht nur die einzelne Patientin oder den einzelnen Patienten in den Blick, sondern auch das soziale Umfeld.

Das zunächst für Patientinnen nach gynäkoonkologischen Operationen konzipierte Programm soll über mehrere Wochen erprobt und wissenschaftlich begleitet werden. Untersucht wird insbesondere, ob sich Körperwahrnehmung und postoperative Schmerzen verbessern. Darüber hinaus geht es um Lebensqualität, Selbstwirksamkeit, Schlaf, Körperbild und psychosoziales Wohlbefinden.

Langfristig soll daraus ein niedrigschwelliges, wissenschaftlich fundiertes Nachsorgeangebot entstehen, das eine bislang wenig beachtete Seite der Krebsnachsorge adressiert: die Frage, wie Menschen nach einer Operation wieder Sicherheit und Vertrauen im eigenen Körper entwickeln können.