Aktuelle Meldungen

Praxisverändernde Studie zur Therapie beim Multiplen Myelom

Eine im New England Journal of Medicine publizierte und praxisverändernde Studie, an deren Konzeption und Durchführung Prof. Hermann Einsele vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) entscheidend beteiligt war, definiert eine neue Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms mit dem Wirkstoff Daratumumab. Die Vierfach Therapie Standard + Daratumumab kombiniert mit der Hochdosistherapie und Stammzellentransplantation zeigt eine bisher noch nie bei Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom gesehene Krankheitskontrolle - so waren mehr als 84 Prozent der behandelten Patientinnen und Patienten nach vier Jahren noch krankheitsfrei.

Porträtfoto von Hermann Einsele
Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und Sprecher des Nationalen Tumorzentrums NCT WERA war als Mitglied des European Myeloma Network maßgeblich an der Konzeption und Durchführung der internationalen Phase-3-Studie PERSEUS beteiligt. © UKW

Würzburg. Daratumumab ist ein spezifischer, künstlich hergestellter Antikörper, der gegen das Protein CD38 wirkt, das auf bestimmten Zellen, insbesondere Tumorzellen, vorkommt. Das bedeutet: Daratumumab bekämpft den Tumor direkt und unterstützt gleichzeitig das Immunsystem dabei, die Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Der Wirkstoff ist bereits für die Standardtherapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, zugelassen.

Die internationale Phase-3-Studie PERSEUS untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Daratumumab bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen. An der Studie nahmen insgesamt 709 Patientinnen und Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt wurden. Die eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (kurz: VRd-Therapie) den Wirkstoff Daratumumab subkutan. Die andere Gruppe erhielt nur die VRd-Therapie.

Subkutane Verabreichung hat weniger Nebenwirkungen als die intravenöse

„Die subkutane Verabreichung von Daratumumab, also die Injektion in das Fettgewebe unter der Haut, ist genauso wirksam wie die intravenöse Verabreichung und hat ähnliche Auswirkungen auf den Körper. Beide Verabreichungsformen sind sicher, aber die subkutane Form hat weniger Nebenwirkungen. Außerdem kann sie schneller verabreicht werden - in nur drei bis fünf Minuten. Das bedeutet, dass unsere Patientinnen und Patienten das Medikament in einer einzigen Dosis erhalten können, was bequem ist und weniger Zeit in Anspruch nimmt“, erklärt Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), Sprecher des Nationalen Tumorzentrums NCT WERA und Mitglied des European Myeloma Network.

Enorme Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms

Im Hauptfokus der Studie, die im New England Journal of Medicine publizierte wurde, stand das so genannte progressionsfreien Überleben, also die Zeit, in der die Krankheit ohne Fortschreiten oder Tod kontrolliert werden konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gruppe, die zusätzlich Daratumumab erhielt, einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben hatte. Generell seien Hermann Einsele zufolge bei der Erkrankung, bei der in den vergangenen zehn Jahren 14 neue Medikamente zugelassen wurden, enorme Fortschritte in der Therapie erreicht. Vor 20 Jahren war die mittlere Überlebenszeit der Betroffenen zwei bis drei Jahre. In der aktuellen Studie waren nach 48 Monaten 84,3 Prozent der Patientinnen und Patienten ohne Fortschreiten der Erkrankung, verglichen mit 67,7 % in der Gruppe ohne Daratumumab. Weitere wichtige Ergebnisse waren, dass in der Daratumumab-Gruppe mehr Studienteilnehmende ein vollständiges oder besseres Ansprechen auf die Behandlung zeigten, und auch der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem negativen Status für eine minimale Resterkrankung höher war als in der Kontrollgruppe. Unerwünschte Ereignisse, insbesondere schwere, traten in beiden Gruppen auf, aber die Zugabe von Daratumumab führte nicht zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Neue Erstlinien-Therapie beim Multiplen Myelom definiert

Hermann Einsele zieht folgendes Fazit: „Unsere Studie zeigt, dass die Zugabe von subkutan verabreichtem Daratumumab zu einer 3er-Kombinationstherapie bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen, einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bringt. Damit haben wir eine neue Erstlinientherapie für das Multiple Myelom definiert. Die Studie verändert die Praxis.

Die Studie wurde gefördert durch das European Myeloma Network in Zusammenarbeit mit Janssen Research and Development; PERSEUS ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03710603; EudraCT-Nummer, 2018-002992-16. 

Publikation: 
Pieter Sonneveld, M.D., Ph.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Mario Boccadoro, M.D., Hang Quach, M.B., B.S., M.D., P. Joy Ho, M.B., B.S., D.Phil., Meral Beksac, M.D., Cyrille Hulin, M.D., Elisabetta Antonioli, M.D., Ph.D., Xavier Leleu, M.D., Ph.D., Silvia Mangiacavalli, M.D., Aurore Perrot, M.D., Ph.D., Michele Cavo, M.D., et al., for the PERSEUS Trial Investigators*. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. December 12, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2312054

Porträtfoto von Hermann Einsele
Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und Sprecher des Nationalen Tumorzentrums NCT WERA war als Mitglied des European Myeloma Network maßgeblich an der Konzeption und Durchführung der internationalen Phase-3-Studie PERSEUS beteiligt. © UKW

Virtueller Zwilling soll Behandlung mit Krebsimmuntherapien verbessern

Ein internationales Team mit Würzburger Beteiligung hat im Dezember 2023 das Forschungsprojekt CERTAINTY gestartet. Gemeinsam mit Partnern aus Wissenschaft, Wirtschaft und dem Gesundheitswesen will das Projektteam unter Leitung des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI einen virtuellen Zwilling entwickeln, der zukünftig die Behandlung mit personalisierten Krebsimmuntherapien verbessern soll.

Myelom-Zellpräparat eines Patienten mit violetten Plasmazellen
Bei gesunden Menschen sollte höchstens jede zwanzigste Zelle des Knochenmarks eine Plasmazelle sein. In diesem Knochenmarkausstrich eines Myelompatienten sind deutlich mehr violette Plasmazellen zu sehen. © UKW

Mit den Krebsimmuntherapien hat sich in den vergangenen Jahren neben den klassischen Behandlungsoptionen (Chirurgie, Strahlen- & Chemotherapie) eine weitere Säule in der medizinischen Onkologie etabliert. Zu den Vorteilen personalisierter Behandlungsansätze wie der CAR-T-Zelltherapie gehört auch eine präzisere Phänotypisierung der individuellen Patientinnen und Patienten.

Digitales Abbild von molekularen und zellulären Merkmalen und klinischen Verlaufsdaten jedes Betroffenen

Für Diagnose, Therapieentscheidung und Verlaufskontrolle werden zahlreiche klinische, bildgebende, molekulare und zellanalytische Daten pro Patientin und Patient erhoben und verarbeitet. In der Gesamtheit aller Daten innerhalb eines Krankheitsbildes verbirgt sich ein enormes Potenzial, um Diagnose und Therapie für zukünftige Patientinnen und Patienten zu verbessern. Ein Ansatz zur Verwirklichung dieses Potenzials ist das Konzept des virtuellen Zwillings. Dabei werden bestimmte molekulare und zelluläre Merkmale einer Person sowie deren klinische Verlaufsdaten zu einem digitalen Abbild zusammengeführt und dieses anhand einer Reihe von Datenvariablen regelmäßig aktualisiert. Anhand von Vergleichsdaten von Krebskranken mit ähnlichen Merkmalen können durch den virtuellen Zwilling dann Prognosen zum Krankheitsverlauf oder zu verschiedenen Therapieoptionen simuliert werden.

Virtueller Zwilling für Behandlung des Multiplen Myeloms mit CAR-T-Zell-Therapien

Entsprechende Konzepte zum virtuellen Zwilling und erste, vielversprechende Modelle existieren bereits im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen. Im EU-Projekt CERTAINTY sollen nun Module für einen entsprechenden virtuellen Zwilling für die Behandlung von Krebskranken mit CAR-T-Zell-Therapien entwickelt werden. Dieses soll Ärztinnen und Ärzten zukünftig bei der Auswahl der bestmöglichen Therapie unterstützen und zudem das Gesundheitssystem durch den effizienteren Einsatz kostenintensiver Medikamente entlasten.

Der virtuelle Zwilling wird zunächst beispielhaft für das Multiple Myelom (MM), eine bösartige Erkrankung des Knochenmarkes, entwickelt. Vorgesehen ist, dass dieser die individuelle Pathophysiologie von Patientinnen und Patienten, die für zelluläre Immuntherapien in Frage kommen oder sich diesen unterziehen, umfassend wiedergibt und regelmäßig aktualisiert wird. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Integration molekularer Muster in die digitalen Berechnungsmodelle. Weitere Schlüsseltechnologien sind die Erhebung und Verarbeitung großer Datenmengen (Big Data Processing), maschinelles Lernen, personalisierte in vitro Modelle und softwaregestützte mechanistische Modelle. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt ist die Entwicklung von Schnittstellen, die den Datenzugriff bzw. die Interaktion zwischen verschiedenen physischen und digitalen Systemen stets unter Berücksichtigung des Datenschutzes gewährleisten.  Weitere Aspekte, die im Projekt Berücksichtigung erfahren, sind die Einbindung sozioökonomischer Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können, sowie zukünftige Anwendungen für Patientinnen und Patienten.

UKW wird das “Virtual Twin” Konzept bei der CAR-T-Zell Therapie beim Multiplen Myelom einsetzen

Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) ist in Europa als führende Institution in der Entwicklung und klinischen Anwendung innovativer Immuntherapien mit CAR-T-Zellen und T-Zell-aktivierenden Antikörpern anerkannt. Im Projekt CERTAINTY wird das UKW seine fundierte Expertise in der präklinischen, translationalen und klinischen Entwicklung von CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung des Multiplen Myeloms einbringen. Darüber hinaus wird das UKW seine Erfahrungen in der Entwicklung von KI-unterstützten Herstellungs- und Therapie-Modellen beisteuern. Ein zentrales Projektziel für das UKW in CERTAINTY ist es, das “Virtual Twin”-Konzept in präklinischen Modellen der CAR-T-Zell-Therapie zu verfeinern und perspektivisch auch in klinischen Studien zu evaluieren. Das UKW Projektteam in CERTAINTY wird von Dr. Miriam Alb am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie (Professor Michael Hudecek) an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Professor Hermann Einsele) geleitet. Das Team des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie koordiniert zahlreiche nationale und internationale Forschungsprojekte im Bereich der CAR-T-Zell-Therapie und des Multiplen Myeloms und verfügt über ein dichtes und lebendiges Netzwerk, das die Projektarbeit in CERTAINTY unterstützen und verstärken wird. 

Projektleitung: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie

Das Fraunhofer IZI bringt neben der Projektleitung seine Expertise im Bereich der personalisierten Medizin und molekularen Diagnostik ein. Im Rahmen des Projektes wird das Institut digitale Berechnungsmodelle entwickeln, anhand derer individuelle Krankheitsverläufe mittels molekularer bzw. genetischer Muster von Patientinnen und Patienten oder CAR-T-Zellen identifiziert werden können.
Projektkoordinatorin Dr. Kristin Reiche, Leiterin der Arbeitsgruppe Bioinformatik am Fraunhofer IZI, erläutert: "Für CERTAINTY werden wir auf bestehende computergestützte Modelle der menschlichen Biologie aufbauen. Wir möchten diese mit neuartigen Modellen für genetisch modifizierte Immunzellen wie den CAR-T-Zellen kombinieren, um den individuellen Krankheits- bzw. Therapieverlauf für Patientinnen und Patienten zu modellieren."


Das EU Konsortium »CERTAINTY – A cellular immunotherapy virtual twin for personalized cancer treatment« wird von der Europäischen Union mit knapp 10 Millionen EUR über die nächsten 4,5 Jahre gefördert.

PARTNER
Fraunhofer-Gesellschaft, Deutschland
· Fraunhofer IZI (Projektkoordination)
· Fraunhofer SCAI
· Fraunhofer IMW
Universitätsmedizin Leipzig, Deutschland
Singleron Biotechnologies GmbH, Deutschland
Collaborate Project Management, Deutschland
Myeloma Patients Europe AISBL, Belgien
TriNetX Oncology GmbH, Deutschland
Masaryk University, Tschechische Republik
Information Technology for Translational Medicine, Luxemburg
Universitätsklinikum Würzburg, Deutschland
Institut Curie, Frankreich
University of Namur, Belgien
Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht, Niederlande
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), Niederlande
HealthTree Foundation, USA
Roche Pharma AG, Schweiz

Myelom-Zellpräparat eines Patienten mit violetten Plasmazellen
Bei gesunden Menschen sollte höchstens jede zwanzigste Zelle des Knochenmarks eine Plasmazelle sein. In diesem Knochenmarkausstrich eines Myelompatienten sind deutlich mehr violette Plasmazellen zu sehen. © UKW

Wie lassen sich die zuckrigen Tarnkappen von Tumorzellen durchbrechen?

Andoni Garitano vom Uniklinikum Würzburg (UKW) hat den Gilead Cell Therapy Grant in Höhe von 53.000 Euro für seine Forschung zum Einfluss der Tumorglykolisierung auf die Antitumorreaktion von CAR-T-Zellen bei hämatologischen Krebserkrankungen erhalten.

Die Preisträger des Gilead Grant Förderprogramms auf der Bühne.
Bei der Verleihung der Gilead Research Grants am 22. November in Frankfurt am Main freuten sich neben Andoni Garitano-Trojaola (erste Reihe, zweiter von links) Forschende von 18 weiteren Projekten über die finanzielle Förderung. © Gilead Sciences GmbH
Porträtbild von Andoni Garitano-Trojaola
Nach seiner Promotion in Navarra setzt der Biochemiker und translationale Krebsforscher Andoni Garitano-Trojaola seit 2016 seine Karriere in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II fort und ist seit 2022 in der Translationalen CAR-T-Zellforschung tätig. Für seine Forschung zum Einfluss der Tumorglykolisierung auf die Antitumorreaktion von CAR-T-Zellen bei hämatologischen Krebserkrankungen erhielt er gerade den Gilead Cell Therapy Grant in Höhe von 53.000 Euro. © Frankfurt School of Finance & Management
Teamfoto im Labor
Andoni Garitano-Trojaola zusammen mit Professor Michael Hudecek, Leiter des CAR-T-Zell-Translationsforschungsprogramms, und seinem Team, mit dem der Biochemiker die Zuckermoleküle auf Tumorzellen erforscht. Tumorzellen interagieren mit ihrer Umgebung unter anderem über ihre Oberflächenstruktur. Durch die Zuckerschicht gelingt es ihnen, sich wie mit einer Art Tarnkappe vor Angriffen des Immunsystems zu schützen. © UKW

Würzburg. Krebszellen sind von einer dicken Zuckerschicht umgeben, die es ihnen ermöglicht, sich der Erkennung durch Immunzellen zu entziehen und der Zerstörung zu entgehen. „Die Schicht aus Zucker-Molekülen wirkt wie eine Tarnkappe“, erklärt Dr. Andoni Garitano-Trojaola und bringt seinen Forschungsfokus direkt auf den Punkt: „Das Verständnis dieses Mechanismus ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung gezielter Therapien, welche die schützende Zuckerschicht durchbrechen können. Dadurch könnten die Krebszellen anfälliger für die Überwachung durch das Immunsystem werden, was die Effektivität von Immuntherapien gegen Krebs steigern würde.“ Das Gilead Förderprogramm unterstützt sein Forschungsprojekt am Uniklinikum Würzburg (UKW) mit 53.000 Euro. 

Bessere Krebstherapien durch besseres Verständnis der Pathomechanismen

Die Medizinischen Klinik und Poliklinik II hat sich durch starke Kompetenzen in den Bereichen Molekularbiologie und CAR-T-Zelltherapie weltweit einen Namen gemacht hat. Hier befasst sich Andoni Garitano-Trojaola mit seinem Team sowohl mit grundlagenwissenschaftlichen als auch mit translationalen Fragestellungen im Bereich Hämatologie. Übergeordnetes Ziel ist es, die Situation von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, zu verbessern. „Und dies kann im Wesentlichen nur durch ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Pathomechanismen gelingen“, sagt Andoni Garitano-Trojaola. Der Biochemiker gilt als international ausgewiesener Experte im Bereich der translationalen Krebsforschung.

Zuckerschicht auf Tumorzellen durchbrechen oder entfernen

In den letzten Jahren konnte die Universitätsmedizin Würzburg bereits wegweisende Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber Immuntherapien bei hämatologischen Erkrankungen veröffentlichen. Andoni Garitano-Trojaola will nun die genaue Zusammensetzung der Zuckerschicht auf den Krebsantigenen definieren und Behandlungen entwickeln, mit denen diese abnorme Zuckerschicht entfernt oder durchbrochen werden kann. Und schließlich gilt es festzustellen, ob die Entfernung der Zuckerschicht auf den Krebszellen zu einer stärkeren Antitumorreaktion von CAR-T-Zelltherapien führt. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer CAR-T-Therapien für Krebspatientinnen und -patienten sein. 

Biochemiker mit MBA

Andoni Garitano-Trojaola stammt aus dem spanischen Baskenland und hat sein Studium der Biochemie an der Universität von Navarra abgeschlossen. Anschließend absolvierte er einen Master in Biomedizinischer Forschung und promovierte in der Krebsforschung an der Cima Universidad de Navarra. Im Jahr 2016 zog er nach Würzburg, um in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II seine Karriere in der Translationalen CAR-T-Zellforschung fortzusetzen. Vor kurzem hat er zudem ein Master of Business Administration-Studium an der Frankfurt School of Finance & Management erfolgreich abgeschlossen.
 

Weitere Informationen zu Immuntherapien in der Hämatologie: 

Als große Hoffnungsträger in Behandlung bösartiger Erkrankungen, die das blutbildende System betreffen, gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. 
Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. 

Die Preisträger des Gilead Grant Förderprogramms auf der Bühne.
Bei der Verleihung der Gilead Research Grants am 22. November in Frankfurt am Main freuten sich neben Andoni Garitano-Trojaola (erste Reihe, zweiter von links) Forschende von 18 weiteren Projekten über die finanzielle Förderung. © Gilead Sciences GmbH
Porträtbild von Andoni Garitano-Trojaola
Nach seiner Promotion in Navarra setzt der Biochemiker und translationale Krebsforscher Andoni Garitano-Trojaola seit 2016 seine Karriere in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II fort und ist seit 2022 in der Translationalen CAR-T-Zellforschung tätig. Für seine Forschung zum Einfluss der Tumorglykolisierung auf die Antitumorreaktion von CAR-T-Zellen bei hämatologischen Krebserkrankungen erhielt er gerade den Gilead Cell Therapy Grant in Höhe von 53.000 Euro. © Frankfurt School of Finance & Management
Teamfoto im Labor
Andoni Garitano-Trojaola zusammen mit Professor Michael Hudecek, Leiter des CAR-T-Zell-Translationsforschungsprogramms, und seinem Team, mit dem der Biochemiker die Zuckermoleküle auf Tumorzellen erforscht. Tumorzellen interagieren mit ihrer Umgebung unter anderem über ihre Oberflächenstruktur. Durch die Zuckerschicht gelingt es ihnen, sich wie mit einer Art Tarnkappe vor Angriffen des Immunsystems zu schützen. © UKW

Rückblick auf das 7. Digitale Myelom-Forum 2023

Im Folgenden finden Sie die Vorträge als Videomitschnitte.

Prof. Dr. med. Hermann Einsele: Neue Therapiemöglichkeiten beim Multiplen Myelom
Dr. med. Johannes Waldschmidt: Neue Entwicklungen in der MMDiagnostik – was wir bereits heute ohne Knochenmarkbiopsie erkennen können
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alexander Kübler: Warum können Kiefernekrosen auftreten und wie kann man sie vermeiden?
PD Dr. med. Leo Rasche: Was wir von der Bildgebung über die Biologie des Myeloms lernen können
Dr. med. Nora Conrads: Aktuelle radiologische Diagnostik beim Myelom
Prof. Dr. med. Andreas Buck: Theranostik – neue Ansätze zur Diagnostik und Therapie
Prof. Dr. med. Michael Hudecek: Update CAR-T Pipeline beim Multiplen Myelom
Dr. med. Anna Fleischer: Tumorassoziierte Fatigue – was kann ich für mich tun?
Constanze Wolz: Multiples Myelom – warum es sinnvoll ist sich mit der Ernährung zu beschäftigen
Dr. med. Claudia Löffler: Neues aus der Integrativen Onkologie
Prof. Dr. med. Hermann Einsele: Neue Therapiemöglichkeiten beim Multiplen Myelom
Dr. med. Johannes Waldschmidt: Neue Entwicklungen in der MMDiagnostik – was wir bereits heute ohne Knochenmarkbiopsie erkennen können
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alexander Kübler: Warum können Kiefernekrosen auftreten und wie kann man sie vermeiden?
PD Dr. med. Leo Rasche: Was wir von der Bildgebung über die Biologie des Myeloms lernen können
Dr. med. Nora Conrads: Aktuelle radiologische Diagnostik beim Myelom
Prof. Dr. med. Andreas Buck: Theranostik – neue Ansätze zur Diagnostik und Therapie
Prof. Dr. med. Michael Hudecek: Update CAR-T Pipeline beim Multiplen Myelom
Dr. med. Anna Fleischer: Tumorassoziierte Fatigue – was kann ich für mich tun?
Constanze Wolz: Multiples Myelom – warum es sinnvoll ist sich mit der Ernährung zu beschäftigen
Dr. med. Claudia Löffler: Neues aus der Integrativen Onkologie

Uniklinikum Würzburg strahlt violett zum Weltpankreaskrebstag am 16. November

Anlässlich des Weltpankreaskrebstags wird das Zentrum für Operative Medizin des Uniklinikums Würzburg am Abend des 16. November in violettem Licht erstrahlen. Ergänzt wird die Aktion mit Infoangeboten, bei denen auch die Selbsthilfe eingebunden ist.

Das Zentrum für Operative Medizin wird violett beleuchtet
Ähnlich wie bei dieser Fotomontage wird das Zentrum für Operative Medizin des Uniklinikums Würzburg zum Weltpankreaskrebstag am 16. November 2023 violett beleuchtet. Bild (Fontomontage UKW): Wolfgang Dürr

Würzburg. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine der niedrigsten Überlebensraten aller onkologischen Erkrankungen. Um die Öffentlichkeit stärker über die schwere Krankheit zu informieren und für mehr Forschungsprojekte zu werben, beteiligen sich onkologische Kliniken, Forschungseinrichtungen und Selbsthilfegruppen, wie der Arbeitskreis der Pankreatektomierten (AdP e.V.), am Weltpankreaskrebstag. Bei der diesjährigen Auflage des Aktionstags am 16. November ist auch das Uniklinikum Würzburg (UKW) dabei. Als weithin sichtbares Zeichen taucht es zu diesem Termin sein Zentrum für Operative Medizin (ZOM) nach Einbruch der Dunkelheit in violettes Licht. Als ergänzendes Informationsangebot vor Ort stehen außerdem im Eingangsbereich des ZOM ein Roll-up und Flyer zum Thema Bauchspeicheldrüsenkrebs bereit.

Gemeinsamer Infostand im Juliusspital


Für alle, die sich noch tiefergehend mit der Materie beschäftigen wollen oder den Kontakt zur Selbsthilfe suchen, empfiehlt sich der Besuch eines Infostands im Torhaus-Durchgang des Juliusspitals in der Würzburger Innenstadt. Dort stehen am Weltpankreaskrebstag zwischen 16:30 und 18:30 Uhr Ansprechpersonen der Selbsthilfegruppe für Bauchspeicheldrüsenerkrankte AdP e.V. Würzburg, des Klinikums Würzburg Mitte und des UKW zu Verfügung. „Eines unserer Anliegen ist es, das Bewusstsein für die Symptome und Risiken von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie die dringende Notwendigkeit der Früherkennung zu stärken, was letztendlich Leben retten kann“, sagt Gerald Rapps, der Leiter der Selbsthilfegruppe. Und Gabriele Nelkenstock, die Selbsthilfebeauftragte des UKW, betont: „Die Anliegen des Weltpankreaskrebstages passen sehr gut zum Uniklinikum Würzburg. Zum einen, weil wir als selbsthilfefreundliches Krankenhaus Herrn Rapps und seine Mitstreiterinnen und Mitstreiter gerne unterstützen. Zum anderen aber auch, weil die Behandlung und Erforschung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu den Schwerpunkten des Klinikums gehören.“

Weniger Komplikationen durch hohe Fallzahlen


So zählt das UKW zu den Krankenhäusern, die im deutschlandweiten Vergleich die meisten Bauchspeicheldrüsenoperationen durchführen – was für die Patientinnen und Patienten bedeutende Vorteile mit sich bringt. Prof. Dr. Christoph-Thomas Germer, der Direktor der Chirurgischen Klinik I des UKW, erläutert: „Eingriffe an der Bauchspeicheldrüse sind sehr komplizierte Operationen und gehen mit einer hohen Komplikationsrate einher. Deshalb ist es besonders wichtig, sich in einem Krankenhaus behandeln zu lassen, in dem diese Operationen häufig durchgeführt wird. Dadurch sinkt nachweislich die Komplikationsrate und die Überlebenschance steigt deutlich.“

Heilungschancen bei frühen Stadien


Laut Prof. Dr. Volker Kunzmann, dem Leiter des Schwerpunkts Medizinische Onkologie an der Medizinischen Klinik II des UKW, können heutzutage etwa ein Drittel der lokalisierten – das heißt noch nicht fernmetastasierten – Pankreaskrebsfälle durch eine Kombination aus Chemotherapie und Operation geheilt werden. „Um noch mehr Patientinnen und Patienten in diesem frühen, potenziell noch heilbaren Krankheitsstadium zu diagnostizieren, müssen erste Symptome wie Rückenschmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht umgehend abgeklärt werden“, unterstreicht der Experte.

Zielgerichte Therapie und Immuntherapie als Hoffnungsträger


Und wenn die Erkrankung doch schon weit fortgeschritten ist? „Dann können wir durch eine individualisierte Chemotherapie tumorbedingte Symptome und Komplikationen vermeiden oder zumindest lindern sowie in vielen Fällen die Überlebensdauer relevant verlängern“, beschreibt Prof. Kunzmann. „Außerdem stehen uns endoskopische Verfahren zur Verfügung, mit denen wir bei diesen Patientinnen und Patienten den Gallefluss gewährleisten sowie neuerdings in manchen Fällen auch den Tumor verkleinern können,“ ergänzt Prof. Dr. Alexander Meining, der Leiter des Schwerpunkt Gastroenterologie an der Medizinischen Klinik II des UKW. Was die Entwicklung neuer Behandlungswege angeht, gibt es laut Prof. Kunzmann für bestimmte Subgruppen von Bauchspeicheldrüsenkrebs vielversprechende neue zielgerichtete und immuntherapeutische Therapieansätze.

Das Zentrum für Operative Medizin wird violett beleuchtet
Ähnlich wie bei dieser Fotomontage wird das Zentrum für Operative Medizin des Uniklinikums Würzburg zum Weltpankreaskrebstag am 16. November 2023 violett beleuchtet. Bild (Fontomontage UKW): Wolfgang Dürr

Hermann Einsele hielt renommierte Emil-von-Behring-Vorlesung

Für seine hervorragenden wissenschaftlichen Arbeiten wurde Prof. Hermann Einsele auf dem Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) mit der Emil-von-Behring-Vorlesung 2023 ausgezeichnet.

v.l.n.r. Axel Seltsam, Hermann Einsele und Rainer Blasczyk
Prof. Hermann Einsele vom Uniklinikum Würzburg (Mitte) wurde beim Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) mit der Emil-von-Behring-Vorlesung ausgezeichnet. Es gratulierten DGTI-Vorstand Prof. Axel Seltsam vom Blutspendedienst Bayer. Rotes Kreuz (links) und Kongresspräsident Prof. Rainer Blasczyk vom Institut für Transfusionsmedizin und Transplant Engineering (rechts). © Conventus GmbH

Im Jahr 1901 erhielt der Immunologe und Serologe Emil von Behring für seine Entdeckung der körpereigenen Immunabwehr durch Antikörper und die daraus entwickelte Blutserumtherapie gegen Diphterie und Tetanus den ersten Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Dem Andenken Emil von Behrings stiftet die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) alle zwei Jahre die Emil-von-Behring-Vorlesung. Die mit 10.000 Euro dotierte Vorlesung ist eine der höchsten Auszeichnungen der DGTI. In diesem Jahr wurde Prof. Dr. Hermann Einsele die hohe Ehre zuteil, die Emil-von-Behring-Vorlesung auf der Eröffnungsveranstaltung des DGTI Jahreskongresses am 20. September in Berlin zu halten. 

Pionierarbeit auf dem Gebiet der Immuntherapien bei Krebserkrankungen

Prof. Dr. Herrmann Einsele ist Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Uniklinikum Würzburg (UKW) und Sprecher des neu gegründeten Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT WERA. Gemeinsam mit seinem Team leistet der Hämatologe und Onkologe Pionierarbeit auf dem Gebiet der Immuntherapien bei Krebserkrankungen. Ein großer Schwerpunkt ist hier das Multiple Myelom, nach Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR T Zellen und verschiedenen T Zell aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten.

Offenes Rennen zwischen CAR-T-Zellen und Stammzellen beim Multiplen Myelom 

In seiner Emil-von-Behring-Vorlesung zeigte er die Entwicklungen auf „Von der Stammzell-Transplantation zur CAR-T-Zelltherapie am Beispiel des Multiplen Myeloms“. Er demonstrierte Vor- und Nachteile der beiden Therapieformen und ging der Frage nach, ob die CAR-T-Zelltherapie eines Tages die Stammzelltransplantation, die immer noch die erste potentiell kurative Immuntherapie ist, ersetzen kann. Das Rennen zwischen CAR-T-Zellen und eigenen (autologen) oder fremden (allogenen) Blutstammzellen sei bei der Behandlung des Multiplen Myeloms noch offen, De facto können die CAR-T-Zelltherapie noch viel von der allogenen Stammzelltransplantation lernen. Wichtig sei eine enge Kooperation zwischen Hämatologie und Transfusionsmedizin.

Hintergrund - Emil-von-Behring Vorlesung

Dem Andenken Emil von Behrings vergibt die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie alle zwei Jahre die Emil-von-Behring-Vorlesung an hervorragende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des In- und Auslandes, die auf den an die Transfusionsmedizin angrenzenden Gebieten Immunologie, Biochemie, Pathophysiologie, Virologie, Molekularbiologie und Mikrobiologie tätig sind. Die Firma CSL Behring stellt für die Auszeichnung gemäß Statuten jeweils 10.000 Euro zur Verfügung. Jedes Mitglied der Gesellschaft konnte bis zum 30.04.2023 Vorschläge zur Verleihung der Emil-von-Behring Vorlesung in schriftlicher und begründeter Form bei der Geschäftsstelle einreichen. Die Vergabe der Emil-von-Behring-Vorlesung wird von einer Kommission vorgenommen, die sich aus dem 1. Vorsitzenden der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie als Vorsitzendem, einem für jede Vergabe vom Vorstand der DGTI neu zu bestellenden Mitglied der Gesellschaft und einem Wissenschaftler der Firma CSL Behring zusammensetzt.

Weitere Informationen zu Immuntherapien beim Multiplen Myelo

Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose Multiples Myelom. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung, die von veränderten Plasmazellen im Knochenmark ausgeht, noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.

Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden.

Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören.

Bei einer Antikörpertherapie werden den Betroffenen künstliche Proteine infundiert, die mit den körpereigenen Immunzellen reagieren, indem sie an ihr entsprechendes Antigen binden, und so letztlich zu einem besseren Anti-Tumor-Effekt führen. Bispezifische Antikörper können zeitgleich an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale binden, mit dem einen Arm an das der Immunzelle, mit dem andern an das der Tumorzelle. Dadurch werden die Immunzellen sozusagen zur Tumorzelle geführt, die es zu vernichten gilt. 

v.l.n.r. Axel Seltsam, Hermann Einsele und Rainer Blasczyk
Prof. Hermann Einsele vom Uniklinikum Würzburg (Mitte) wurde beim Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) mit der Emil-von-Behring-Vorlesung ausgezeichnet. Es gratulierten DGTI-Vorstand Prof. Axel Seltsam vom Blutspendedienst Bayer. Rotes Kreuz (links) und Kongresspräsident Prof. Rainer Blasczyk vom Institut für Transfusionsmedizin und Transplant Engineering (rechts). © Conventus GmbH

Ein Maß für die Knochenregeneration beim Multiplen Myelom

Studie vom Uniklinikum Würzburg liefert erstmals ein Maß, um die Knochenregeneration beim Multiplen Myelom zu beurteilen. Die Vermessung der Läsionsgröße ist ein verlässlicher Parameter für die Definition des Endpunktes in geplanter Folgestudie zur Bewegungstherapie.

Computertomografische Aufnahmen einer Läsion vor und nach Therapie.
Darstellung des Therapieansprechens bei einer 62-jährigen Patientin mit multiplem Myelom (IgG kappa, R-ISS I). Die Baseline-CT zeigt einen Knochendefekt im ersten Lendenwirbel (A/D) mit trabekulärer Remineralisierung nach sechs Zyklen E-KRd (B/E). Eine farbkodierte Subtraktionskarte zeigt das Ausmaß der Remineralisierung in verschiedenen Teilen der Läsion (C/F). Obere Reihe: Standardansicht. Untere Reihe: Vergrößerung. ©Jan-Peter Grunz / MDPI (doi.org/10.3390/cancers15154008)

Das Multiple Myelom zählt zu den häufigsten Tumoren im Knochen und Knochenmark. Dauerhaft geheilt werden kann die Krebserkrankung noch nicht. Und selbst wenn die Tumorzellen mit modernen Therapien abgeräumt wurden, bleiben in der Regel Löcher im Knochen, die zu Schmerzen, Frakturen und im schlimmsten Fall zu einer Querschnittslähmung führen können. Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde nun erstmals wissenschaftlich analysiert, ob und in welchem Maß sich die Knochen während einer standardisierten Induktionstherapie, also in der ersten intensiven Behandlungsphase, regenerieren

Nach Induktionstherapie: Läsionen verkleinern sich um 22 Prozent, Trabekel remineralisiert

Nach sechs Zyklen mit dem Anti-SLAM7-Antikörper Elotuzumab in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Carfilzomib, dem Immunmodulator Lenalidomid und Kortison Dexmethason (kurz E-KRd) hat sich die Größe der Löcher im Schnitt um 22 Prozent verringert. Ferner war auf den Röntgenbildern eine deutliche Remineralisierung des Trabekels, also des Knocheninneren, zu erkennen. 

„Das ist die gute Botschaft: Eine Knochenregeneration findet statt. Es ist möglich, das Innere des Knochens wiederaufzubauen“, freut sich Prof. Dr. Franziska Jundt. Die Oberärztin der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am UKW hat selbst nicht mit so einem positiven Ergebnis gerechnet, dass man mit modernen Therapien 22 Prozent Regeneration erreichen kann. Aber die Lücke zu 100 Prozent sei noch zu groß. „Deshalb benötigen wir unbedingt neue Therapieideen, um den Knochenaufbau anzustoßen.“ 

Impact-Training: Springen und stampfen für stärkere Knochen

Einen Ansatzpunkt verfolgt Franziska Jundt derzeit mit einem Impact-Training. Durch gezieltes und regelmäßiges Springen und Stampfen soll das muskuloskelettale System stimuliert werden, sodass sich die Knochendichte erhöhen, die Mobilität verbessern und Frakturen vorgebeugt werden könnte. „Wir streben mindestens das doppelte an Knochenmineralisation an“, so die Hämatoonkologin. In einer Machbarkeitsstudie (MIMM) hat Franziska Jundt gerade geprüft, ob die Bewegungstherapie, die in Zusammenarbeit mit Freerk Baumann, Professor für onkologische Bewegungswissenschaften an der Uniklinik Köln, entwickelt wurde, den Myelom-Patientinnen und Patienten zugemutet werden kann. „Die Daten werden gerade noch ausgewertet, aber wir haben tolle Effekte hinsichtlich der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bei unseren Probandinnen und Probanden beobachtet, und das Training unter medizinischer Anleitung kann unter Umständen sogar während einer Chemotherapie laufen“, berichtet Franziska Jundt.

Die Wirksamkeit des Impact-Trainings soll nun in einer größer angelegten Studie in Würzburg, aber auch in Essen und Köln getestet werden. Für die Zielgröße galt es einen primären Endpunkt zu formulieren. Mit welchem Parameter kann die Knochenregeneration quantitativ und qualitativ beurteilt werden? 

Vermessung der Läsionsgröße ist verlässlicher Parameter 

Am Uniklinikum Würzburg haben die Radiologen Dr. Jan Peter Grunz und Privatdozent Dr. Andreas Kunz unabhängig voneinander Röntgenbilder beurteilt, die von insgesamt 20 Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom vor und nach der standardisierten E-KRd-Therapie mittels Computertomografie erstellt wurden. „Die erste Herausforderung war das Finden und Messen der Läsionen zu beiden Zeitpunkten“, kommentiert Jan-Peter Grunz, der die Ergebnisse als Erstautor im Fachjournal Cancers publiziert hat. Insgesamt sind den Radiologen 108 Läsionen aufgefallen, wovon 94 von beiden entdeckt wurden, 14 nur von jeweils einem.

„Unterm Strich haben wir in der Studie gezeigt, dass wir die Läsionen mit einer Standardabweichung von 1,2 Millimetern verlässlich erfassen und messen können“, resümiert Jan-Peter Grunz. Gemeinsam mit dem Bioinformatiker Dr. Dirk Hasenclever aus Leipzig haben die Radiologen aber nicht nur ein quantifizierbares Maß geliefert, welches man auf andere Studien übertragen kann, sondern auch den Remineralisierungsprozess qualitativ dargestellt. „Mit einer speziellen Farbkodierung konnten wir die Regeneration im inneren und äußeren Bereich der Knochen sichtbar machen“, erläutert Jan-Peter Grunz. 

Knochenzellen aus der Lethargie holen

Welche Faktoren zusammenkommen müssen, um den knochenzersetzende Prozess umzukehren und einen vollständigen stabilen Knochenaufbau zu erreichen, sei noch unklar. „Die Tumorzellen haben die Knochenzellen so verändert, dass sie in einem lethargischen Zustand sind und keinen Knochenaufbau betreiben können. Diesen Zustand gilt es zu überwinden“, erörtert Franziska Jundt. Vielleicht löst die mechanische Stimulation durch das Sprung- und Stampftraining diese Bremse, vielleicht können neue Immuntherapien weitere Anstöße liefern, vielleicht muss zusätzlich ein Signalweg in den Knochenzellen beeinflusst werden. 

Notch-Signalweg verantwortet Expression der extrazellulären Matrix 

Ihre neuesten Erkenntnisse zum Notch-Signalweg hat Franziska Jundt gerade im Blood Cancer Journal publiziert. Der Notch-Signalweg sorgt nicht nur dafür, dass die Myelomzellen besser wachsen und weniger über den programmierten Zelltod zu Grunde gehen können, er ist auch dafür zuständig, dass die Tumorzellen die sie umgebende Matrix produzieren. „Das bedeutet, dass sich die Tumorzellen ihr Bett selber formen“, erklärt Franziska Jundt. „Und diese vom Tumor gebildeten Matrix-Faktoren sind relevant für das Überleben der Myelom-Patientinnen und Patienten. Die Expression bestimmter Matrix-Faktoren steht unmittelbar mit einem besseren oder schlechteren Überleben in Verbindung.“ Die Schwierigkeit besteht nun darin, den Notch-Signalweg in den Tumorzellen spezifisch zu blockieren, ohne zu viele negative Nebeneffekte auf gesunde Zellen. 

Über das Multiple Myelom und Immuntherapien: 
Das Multiple Myelom ist nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung, bei der es zu verschiedenen bösartigen Tumorherden im Knochenmark kommt. Der Begriff leitet sich vom Lateinischen „multiple“ für vielfach und dem Griechischen „myelos“ für Mark ab. Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose. Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an. Bei den Betroffenen vermehren sich entartete Plasmazellen unkontrolliert und verdrängen die gesunden weißen Blutkörperchen, die für die Produktion von Antikörpern zuständig sind. Aufgrund des veränderten Immunität kommt es vermehrt zu Infektionen, die Knochenstruktur wird zerstört, Nerven und Organe werden geschädigt, die Betroffenen leiden unter Müdigkeit und Appetitlosigkeit. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.
Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR-T-Zellen und verschiedenen T-Zell-aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten. 

Computertomografische Aufnahmen einer Läsion vor und nach Therapie.
Darstellung des Therapieansprechens bei einer 62-jährigen Patientin mit multiplem Myelom (IgG kappa, R-ISS I). Die Baseline-CT zeigt einen Knochendefekt im ersten Lendenwirbel (A/D) mit trabekulärer Remineralisierung nach sechs Zyklen E-KRd (B/E). Eine farbkodierte Subtraktionskarte zeigt das Ausmaß der Remineralisierung in verschiedenen Teilen der Läsion (C/F). Obere Reihe: Standardansicht. Untere Reihe: Vergrößerung. ©Jan-Peter Grunz / MDPI (doi.org/10.3390/cancers15154008)

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