Im Projekt „Zielgerichtete Aktivierung von TRAILR1 im 3D-Knochenmarkmodell zur Therapie des Multiplen Myeloms“ entwickeln die Arbeitsgruppen von Dr. Dalia Sheta und Dr. Isabell Lang an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW hochspezifische Wirkstoffe mit Nanobodies. Diese sollen Myelomzellen gezielt zum programmierten Zelltod bringen, während gesunde Zellen möglichst verschont bleiben. Dafür werden die Wirkstoffe in realitätsnahen 3D-Knochenmarkmodellen mit patienteneigenen Tumorzellen getestet.
Das Multiple Myelom ist trotz großer Fortschritte in der Behandlung bislang nicht heilbar. Viele Patientinnen und Patienten erleiden Rückfälle undzudem entwickeln die Tumorzellen häufig Resistenzen gegen bestehende Therapien. Die Arbeitsgruppen von Dr. Dalia Sheta und Dr. Isabell Lang an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW wollen mithilfe speziell entwickelter Nanobody-gekoppelter Moleküle Myelomzellen gezielt zum programmierten Zelltod bringen.
Im Mittelpunkt des Projekts steht der Todesrezeptor TRAILR1 auf der Oberfläche von Tumorzellen. Wird dieser Rezeptor gezielt aktiviert, kann er in der Krebszelle den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. Herkömmliche Wirkstoffe, die diesen Signalweg nutzen, aktivieren allerdings häufig gleichzeitig einen zweiten Todesrezeptor, TRAILR2. Dies kann unerwünschte Nebenwirkungen verursachen und hat die klinische Anwendung dieser Wirkstoffe bisher eingeschränkt.
Die Forscherinnen haben deshalb Nanobody-basierte TRAILR1-Agonisten entwickelt, die gezielt an TRAILR1 binden und TRAILR2 möglichst nicht aktivieren. Sie können zudem so konstruiert werden, dass sie erst wirksam werden, wenn sie gleichzeitig an TRAILR1 und ein zweites Zielmolekül auf der Tumorzelle oder in ihrer unmittelbaren Umgebung binden. Mögliche zusätzliche Zielstrukturen sind BCMA, CD38 oder FAP. So soll das Zelltod-Signal gezielter auf das Tumorgewebe begrenzt werden.
Eine besondere Stärke des Projekts ist das 3D-Knochenmarkmodell, das die natürliche Umgebung des Multiplen Myeloms realistischer abbildet als herkömmliche Zellkulturen. Neben den Myelomzellen enthält es unter anderem Stromazellen, Endothel- und Immunzellen sowie die extrazelluläre Matrix (ECM) des Knochenmarks. Diese Umgebung beeinflusst das Wachstum der Tumorzellen, ihre Immunflucht und ihre Therapieresistenz. Nun sollen erstmals auch primäre Myelomzellen von Patientinnen und Patienten in die Modelle integriert werden.
Damit können die Forscherinnen untersuchen, wie unterschiedlich einzelne Tumoren auf die neuen Wirkstoffe reagieren und welche Rolle die jeweilige Tumorumgebung dabei spielt. Gleichzeitig lässt sich prüfen, ob die TRAILR1-Agonisten selektiv Myelomzellen abtöten, ohne gesunde Zellen wesentlich zu schädigen.
Erste Untersuchungen zeigen bereits eine starke und selektive Wirkung der entwickelten TRAILR1-Agonisten gegen Myelomzellen. Durch die Kombination aus hochspezifischen Wirkstoffkandidaten, realitätsnahen 3D-Knochenmarkmodellen und patienteneigenen Tumorzellen will das Team die Grundlage für eine personalisierte und möglichst nebenwirkungsarme Therapie schaffen. Langfristig soll eine präklinische Plattform entstehen, mit der Therapien individuell getestet und neue Wirkstoffe gezielt in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt werden können.
