Würzburg. Was bislang vor allem als hochwirksame Therapie gegen bestimmte Blutkrebserkrankungen bekannt ist, könnte künftig auch Menschen nach einem Herzinfarkt helfen oder sie langfristig sogar davor schützen. Ein internationales Forschungskonsortium unter der Leitung des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) entwickelt erstmals CAR-T-Zelltherapien, die Entzündungsreaktionen nach einem Herzinfarkt gezielt bremsen und die Heilung des Herzmuskels fördern sollen. Darüber hinaus wollen die Forschenden einen zweiten Therapieansatz entwickeln, der chronische Entzündungen in atherosklerotischen Plaques reguliert und somit langfristig Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen könnte. Atherosklerotische Plaques sind Ablagerungen in den Gefäßwänden, welche die Herzkranzgefäße verengen können. Wenn eine solche Plaque aufreißt, kann sich ein Blutgerinnsel bilden, das das Gefäß plötzlich verschließt und somit einen Herzinfarkt auslöst. Für das Projekt CARDIO stehen rund sieben Millionen Euro aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon Europe der Europäischen Union zur Verfügung. Davon fließen rund 2,8 Millionen Euro an den Standort Würzburg. Das Projektmanagement wird unterstützt durch die Bayerische Forschungsallianz.

CAR-T-Zellen zerstören Krebszellen, CAR-Tregs regulieren fehlgeleitete Immunreaktionen

CAR-T-Zellen gelten als Meilenstein in der Krebsmedizin. Dabei werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, gentechnisch so verändert, dass sie an ihrer Oberfläche sogenannte Chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) bilden. Mithilfe dieser Rezeptoren können die Immunzellen die Krebszellen anhand ihrer charakteristischen Oberflächenmoleküle gezielt erkennen und zerstören. „Dieses Grundprinzip übertragen wir nun erstmals konsequent auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen – allerdings mit einem entscheidenden Unterschied. Unsere CAR-T-Zellen sollen nicht töten, sondern schützen. Anstelle aggressiver Killerzellen entstehen regulatorische CAR-T-Zellen, sogenannte CAR-Tregs. Diese wandern gezielt in geschädigtes Herzgewebe ein und dämpfen dort überschießende Entzündungsreaktionen“, erklärt Dr. Maik Luu das Prinzip. Der Juniorprofessor für Translationale Medizin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie koordiniert das innovative Projekt.

Würzburger Expertise

Dass das Projekt am UKW initiiert wurde, ist kein Zufall: Es vereint langjährige Expertise aus den Bereichen Immunkardiologie, Gefäßbiologie und Zelltherapie. Forschende aus mehreren Instituten bringen ihre komplementären Stärken ein – von den immunologischen Grundlagen der Gefäßentzündungen und Herzheilung über die Identifizierung geeigneter Zielstrukturen bis hin zur Entwicklung und präklinischen Erprobung neuer Zelltherapien.

„Nach einem Herzinfarkt muss das Immunsystem eine Balance finden: Einerseits sind Entzündungsreaktionen notwendig, um geschädigtes Gewebe zu beseitigen und die Reparatur einzuleiten. Andererseits kann eine überschießende Immunaktivierung die Herzfunktion weiter beeinträchtigen“, erläutert Prof. Dr. Ulrich Hofmann. Der Oberarzt der Medizinischen Klinik I fand bereits 2012 heraus, dass T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Heilung nach einem Herzinfarkt spielen. Der Biologe Prof. Dr. Gustavo Ramos knüpfte daran an. Er identifizierte gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) in Würzburg das Strukturprotein der Herzmuskelzellen, Myosin, als entscheidende Zielstruktur der Immunantwort. 

Myosinspezifische regulatorische T-Zellen begrenzen Entzündungsprozesse im geschädigten Herzen

„Nach einem Herzinfarkt wird Myosin aus zerstörten Herzmuskelzellen freigesetzt. Während bestimmte T-Zellen dadurch Entzündungen verstärken können, erkennen regulatorische T-Zellen dieselben Strukturen und helfen dabei, die Immunreaktion zu begrenzen und die Heilung einzuleiten“, erläutert Gustavo Ramos. Für seine wegweisenden Erkenntnisse in der Immunkardiologie wurde er gerade von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit dem bedeutenden Arthur-Weber-Preis ausgezeichnet. 

Im EU-Projekt CARDIO werden nun erstmals T-Zellen mit einem CAR ausgestattet, der gegen das Myosin-Protein im Herzen greift. Zusätzlich erhalten sie den Transkriptionsfaktor FOXP3, der ihnen ihre entzündungshemmenden Eigenschaften verleiht. 

CAR-T-Zellen als akute Therapie beim Herzinfarkt und zur Prävention von Atherosklerose 

„Während wir in der Krebsbehandlung die T-Zellen dazu anregen, inflammatorische Botenstoffe zu entwickeln, damit der Tumor besser erkannt wird, wollen wir hier das Gegenteil erreichen. Wir möchten, dass die T-Zellen blockierende Substanzen produzieren“, schildert Maik Luu das Konzept. Seine ehemalige Doktorandin und nun Postdoktorandin Dr. Sarah Staudt hat für den Antrag wesentliche Vorarbeiten geleistet. Luus Expertise liegt vor allem in der metabolischen Optimierung und funktionellen Verstärkung der therapeutischen T-Zellen. Bislang zielten seine Arbeiten darauf ab, zelluläre Immuntherapien so weiterzuentwickeln, dass sie bei guter Verträglichkeit länger wirksam bleiben und künftig auch gegen solide Tumoren erfolgreich eingesetzt werden können. Das Projekt CARDIO erweitert das Portfolio der Anwendungsgebiete: nicht nur in der Behandlung von Herzinfarkten, sondern auch in der Prävention, die hier in den Blutgefäßen beginnt, nämlich bei der Behandlung von Atherosklerose. 

Schädliche Entzündungsprozesse in Blutgefäßen stoppen

Mit regulatorischen T-Zellen im Herzen, aber auch in der Gefäßimmunologie und Atherosklerose beschäftigt sich Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen. Die Leiterin des Instituts für Experimentelle Biomedizin II und stellvertretende Sprecherin des Würzburger Sonderforschungsbereichs SFB 1525 „Kardiovaskuläre Schnittstellen“ hat mit ihrer Forschung wesentlich zu dem heutigen Verständnis beigetragen, dass Atherosklerose keine reine Fettstoffwechselerkrankung, sondern eine chronische Entzündung der Gefäßwand ist. Dabei hat sie vor allem untersucht, wie Immunzellen in die Gefäßwand gelangen, wie sie dort miteinander kommunizieren und ob sie die Entzündung anheizen oder bremsen. 

„Das Immunsystem wirkt auch bei Atherosklerose wie ein zweischneidiges Schwert. Manche Zelltypen fördern die Entzündung, andere – etwa T-Zellen oder bestimmte Makrophagen – können sie begrenzen und damit Gefäßschäden eindämmen. Das Ziel unserer neuen CAR-T-Zell-Therapie besteht deshalb nicht darin, das Immunsystem vollständig zu unterdrücken, sondern die schädlichen Entzündungsprozesse gezielt zu bremsen und die schützenden zu fördern“, sagt Alma Zernecke-Madsen. „Indem wir die Entzündungsprozesse in den Gefäßwänden beeinflussen, könnten wir langfristig vor den Folgen chronischer Gefäßentzündungen schützen und damit möglicherweise Herzinfarkten vorbeugen.“

Antikörper gegen relevante Zielstrukturen in Plaques

Das Würzburger Team erhält hierbei Unterstützung von Professorin Almudena Ramiro. Sie erforscht am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) in Madrid unter anderem krankheitsspezifische Zielmoleküle in atherosklerotischen Plaques. Die von ihrer Arbeitsgruppe entwickelten Antikörper dienen als Vorlage für neuartige CARs, mit denen sich Immunzellen gezielt gegen krankhafte Zellen in atherosklerotischen Plaques richten lassen.

Genetische Analyse und Optimierung einzelner Zellprodukte und Bindemoleküle durch Protein-Engineering

Weitere wichtige Projektpartner forschen in Wien. So nutzt das Team um Prof. Dr. Christoph Bock am CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – zum Beispiel modernste CRISPR- und Einzelzelltechnologien, um weitere Rezeptoren und genetische Schalter zu identifizieren, die regulatorische T-Zellen noch wirksamer machen könnten. Die Verfahren erlauben es, die Auswirkungen einzelner genetischer Veränderungen auf die Funktion und das Verhalten der Immunzellen mit bisher unerreichter Präzision zu untersuchen. Prof. Dr. Michael Traxlmayr, ausgewiesener Experte für Protein Engineering an der Universität für Bodenkultur Wien (BOKU), wird mit seiner Expertise dazu beitragen, eine neue Generation von Bindemolekülen zu erzeugen und Proteine zu entwickeln, die entzündungsfördernde Signale gezielt ausschalten. 

Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen

Ein wichtiger Partner im CARDIO-Konsortium ist außerdem die DKMS. Die Deutsche Knochenmarkspenderdatei verfügt über eine der größten und am besten charakterisierten Spenderdatenbanken weltweit. Davon profitieren nicht nur Patientinnen und Patienten mit Blutkrebs. Die umfassende genetische Charakterisierung eröffnet auch für neue Zelltherapien wertvolle Möglichkeiten.

Denn im Gegensatz zu den in der Onkologie zugelassenen CAR-T-Therapien, die individuell für jede Patientin und jeden Patienten hergestellt werden, müssen die CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Herzinfarkten sofort verfügbar sein. „Deshalb arbeiten wir an einer allogenen Therapie. Das heißt, die Zellen stammen dann von gesunden Spenderinnen und Spendern, sind bereits vorproduziert und werden tiefgefroren gelagert – sogenannte Off-the-Shelf-CAR-T-Zellen. Oder anders ausgedrückt: CAR-T-Zellen von der Stange“, berichtet Maik Luu. Mithilfe des DKMS-Registers sollen Spenderinnen und Spender mit möglichst häufig vorkommenden HLA-Merkmalen ausgewählt werden. HLA steht für humanes Leukozyten-Antigen. Je ähnlicher die HLA-Merkmale von Spender und Empfänger sind, desto geringer ist das Risiko einer Abstoßungsreaktion oder – bei Stammzelltransplantationen – einer Graft-versus-Host-Erkrankung. Auf dieser Grundlage können CAR-T-Zellen entwickelt werden, die für einen möglichst großen Teil der Bevölkerung geeignet sind. „Wenn die körperfremden Zellen nach kurzer Zeit wieder abgestoßen werden, ist das nicht so tragisch wie bei der Krebsbehandlung, bei der die Zellen möglichst lange persistieren und wirken sollen“, so Luu. 

Translation von Beginn an mitgedacht 

Die neuen Zellprodukte werden zunächst in Zellkulturen und Tiermodellen untersucht und anschließend an menschlichem Gewebe getestet. Das Ziel besteht darin, bis zum Ende des vierjährigen Projekts ausreichend Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu generieren, um diese Innovation möglichst schnell in die klinische Anwendung zu überführen. Für die Translation arbeitet das Projektteam mit dem Biotech-Unternehmen T-Curx zusammen, eine Ausgründung der Universitätsmedizin Würzburg von Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie. T-Curx entwickelt unter anderem neue Verfahren, mit denen sich CAR-T-Zelltherapien einfacher, schneller und kostengünstiger herstellen lassen – im Idealfall direkt in der Klinik.

CAR-T-Technologie erobert neue Krankheitsfelder

Das Projekt CARDIO zeigt, dass die in Würzburg aufgebaute Expertise in der Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien zunehmend auch auf neue Krankheitsfelder übertragen wird. „Wir sehen großes Potenzial für Zelltherapien auch außerhalb der Onkologie“, sagt Michael Hudecek. „Insofern ist die Förderung im Rahmen von Horizon Europe ein toller Erfolg. Sie zeigt die hohe wissenschaftliche Relevanz des Projekts und eröffnet für uns die Chance, mit starken Partnerinnen und Partnern die Möglichkeiten der CAR-Technologie für völlig neue medizinische Anwendungen zu erschließen.“

Hinweis: CARDIO wird finanziert durch die Europäische Union. Die geäußerten Ansichten und Meinungen sind jedoch ausschließlich die der Autor(en) und spiegeln nicht unbedingt die der Europäischen Union oder der Europäischen Exekutivagentur für Gesundheit und Digitales (HADEA) wider. Weder die Europäische Union noch die Förderstelle können dafür haftbar gemacht werden.

Text: KL/Wissenschaftskommunikation

Würzburg als starken medizinischen Wissenschaftsstandort sichtbar machen und den Austausch über aktuelle Forschung und innovative Entwicklungen fördern: Das war das Ziel des „Würzburger Tags der Zukunftsmedizin“. Rund 150 Gäste aus Politik, Wissenschaft und Gesellschaft kamen dazu am Mittwoch, 09. September an Bord der MS Wissenschaft zusammen. Das schwimmende Science Center – eine Initiative des Bundesministeriums für Forschung, Technologie und Raumfahrt und Wissenschaft im Dialog – tourt seit Mai unter dem Motto „Medizin der Zukunft“ durch Deutschland und machte in Würzburg als letzten Stopp Station, bevor es weiter nach Wien schippert. 

CAR-T-Zelltherapie ist ein Aushängeschild des Standorts

Mit an Bord der MS Wissenschaft ist ein vom Universitätsklinikum und Universität Würzburg entwickeltes Exponat zur CAR-T-Zelltherapie. Die Immuntherapie mit gentechnisch veränderten T-Zellen ist ein Aushängeschild des Standorts. Würzburg war das erste Zentrum in Deutschland, an dem diese Therapie bei der Behandlung von Blutkrebs eingesetzt wurde, und zählt heute zu den Zentren mit den höchsten Behandlungszahlen.

Um diese Position weiter auszubauen und neue Forschungsergebnisse möglichst schnell in die klinische Anwendung zu bringen, sind Investitionen in die gesamte Innovationskette notwendig, war man sich auf dem hochkarätig besetzten Panel einig. 

Drei Millionen Förderung für CAR-T-Zellforschung

Ein starkes Zeichen war daher auch die symbolische Scheckübergabe der Vogel Stiftung Dr. Eckernkamp von 3 Millionen Euro. Die Stiftung fördert die Arbeit von Professor Hermann Einsele und Professor Michael Hudecek am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) schon seit einigen Jahren und diese Forschungsförderung ist nun auf insgesamt 3 Millionen angewachsen. Diese Summe stärkt das Gesamtprojekt der CAR-T-Zellforschung und setzt zugleich einen Schwerpunkt in die Unterstützung der Nachwuchsforschung im Bereich Protein Engineering sowie beim Einsatz von Künstlicher Intelligenz im Kampf gegen Krebs.

„Mit unserer Unterstützung möchten wir die wichtige Forschung zur CAR-T-Zelltherapie am Universitätsklinikum stärken. Wir haben hier die Chance, gezielt in die Dynamik und das Wachstum eines Spitzenthemas zu investieren und damit die Leuchtturmfunktion Würzburgs zu stärken“, begründete Dr. Gunther Schunk, Vorstandsvorsitzender der Vogel Stiftung Dr. Eckernkamp, die Förderung. „Wir wünschen Professor Hudecek und seinem gesamten Team viel Erfolg und vor allem, dass die Ergebnisse ihrer Forschung möglichst schnell den Weg zu den Patientinnen und Patienten finden.“

Forschung konsequent in Translation und Transfer bringen

Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des UKW-Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie und Leiter der Außenstelle Würzburg des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie (IZI) sagte: „Für diese großzügige Unterstützung sind wir der Vogel Stiftung sehr dankbar. Die CAR-T-Zelltherapie zeigt bereits heute, welchen Unterschied innovative Forschung für Patientinnen und Patienten machen kann. Unser Ziel in Würzburg ist es, Forschung konsequent in Translation und Transfer zu bringen und so möglichst schnell in die klinische Anwendung zu überführen.“ 

Der Dekan der Medizinischen Fakultät Würzburg, Prof. Dr. med. Matthias Frosch ergänzte: „Die drei Millionen Euro der Vogel Stiftung sind für das Universitätsklinikum und seine Forschung von großem Wert. Gerade neue und innovative Forschung braucht Freiräume - insbesondere dann, wenn sich ein Thema noch nicht in etablierten Förderstrukturen wiederfindet. Stiftungen schaffen diesen Spielraum und bringen Forschungsprojekte voran, die sonst so nicht möglich wären.“

Würzburg als Standort für Gen- und Zelltherapie ausbauen

Im Mittelpunkt der beiden von Johannes Keppner moderierten Panel-Diskussionen beim „Würzburger Tag der Zukunftsmedizin“ stand die Frage, wie wissenschaftliche Erkenntnisse erfolgreich in die klinische Anwendung überführt werden können und welche Voraussetzungen Innovation am Standort Würzburg dafür braucht. 

Spitzenforschende des Universitätsklinikums und der Julius-Maximilians-Universität Würzburg sowie der außeruniversitären Forschungseinrichtungen Fraunhofer, Helmholtz und Max-Planck diskutierten den Weg von der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung und die dafür erforderlichen Strukturen und Infrastrukturen.

Dabei wurde deutlich: Würzburg ist international sehr gut auf dem Gebiet der Gen- und Zelltherapie aufgestellt und hat sowohl in der Forschung als auch in der klinischen Anwendung wichtige Erfolge erzielt. Diese Spitzenposition will Würzburg weiter ausbauen, insbesondere mit weiterer Forschungsinfrastruktur, die Translation und Transfer stärkt, direkt am Klinikum aber auch den außeruniversitären Forschungseinrichtungen und den hiesigen Biotechnologieunternehmen.

Grundlagenforschung über klinische Studien und geeignete Infrastrukturen bis hin zur Herstellung von Zellprodukten sollten in Würzburg abgebildet werden können. Auch Kooperationen mit Biotech- und Pharmaunternehmen sowie die Förderung von Ausgründungen spielen dabei eine wichtige Rolle. 

„Würzburg hat in der Gen- und Zelltherapie eine hervorragende Ausgangsposition. Jetzt gilt es, diese Stärke durch gezielte Investitionen und starke Partnerschaften weiter auszubauen, um Forschung schnell in die klinische Anwendung zu bringen“, fasste Prof. Dr. Tim J. von Oertzen, Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums Würzburg, zusammen.

Der „Würzburger Tag der Zukunftsmedizin“ wurde unterstützt von Johnson & Johnson, AstraZeneca, Gilead Sciences, PlasmidFactory, T-CURX, T2EVOLVE und Wissenschaft im Dialog. 

Ausstellung „Medizin der Zukunft“ stieß auf großes Interesse

Großes Interesse weckte auch die Ausstellung „Medizin der Zukunft“, die vom 8. bis 11. September an Bord der MS Wissenschaft zu sehen war. Nach Angaben der Veranstalter, Wissenschaft im Dialog, gab es auf die Ausstellung eine ausgezeichnete Resonanz: An allen vier Tagen war das Schiff durchgehend sehr gut besucht und zog zahlreiche Würzburgerinnen und Würzburger an. 

Vogel Stiftung Dr. Eckernkamp: Die Vogel Stiftung Dr. Eckernkamp wurde im Jahr 2000 von dem Würzburger Verleger Dr. Kurt Eckernkamp und seiner Frau Nina Eckernkamp-Vogel gegründet. Die Stiftung fokussiert in ihrer Förderung auf vier Aktivitätsfelder: Bildung, Wissenschaft, Gesundheitswesen und Kultur. Die Teilhabe am Leben – über alle Generationen hinweg – steht im Mittelpunkt des Handelns der Stiftung. Für ihre Unterstützung von Forschungsprojekten wurde die Stiftung 2020 mit dem Gütesiegel „Innovativ durch Forschung“ vom Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft ausgezeichnet. Die Stiftung verfolgt ausschließlich gemeinnützige Ziele und ist dem Unternehmen Vogel Communications Group als Mitgesellschafterin verbunden.

Würzburg. Bislang werden CAR-T-Zellen außerhalb des Körpers hergestellt. Dazu werden T-Zellen aus dem Blut der Patientin oder des Patienten gewonnen, im Labor genetisch verändert, sodass sie Proteine auf ihrer Oberfläche produzieren, die als chimäre Antigenrezeptoren (CARs) bezeichnet werden. Diese CARs helfen den T-Zellen dabei, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Nach der Umprogrammierung werden die CAR-T-Zellen zurück in den Körper übertragen. Seit ihrer ersten Zulassung im Jahr 2017 haben sie die Behandlung bestimmter Blutkrebserkrankungen, darunter bestimmte Formen von Leukämien, Lymphomen und des Multiplen Myeloms, grundlegend verändert. Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten können sie langanhaltende Remissionen erreichen.

ERC Starting Grant dotiert mit 1,5 Millionen Euro

Die personalisierte Herstellung im Labor ist jedoch mit erheblichem Zeit- und Kostenaufwand verbunden und nicht immer erfolgreich. Diesen Prozess will Dr. Karl Petri vom Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie und der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) in einem neuen Forschungsprojekt künftig umgehen. Die CAR-T-Zellen sollen direkt im Körper entstehen. Für dieses Vorhaben erhält er vom Europäischen Forschungsrat (ERC) einen ERC Starting Grant. Der renommierte Forschungspreis ist mit knapp 1,5 Millionen Euro dotiert. 

CAR-T-Zellen sollen direkt im Körper entstehen

„Ich habe mich riesig gefreut, dass unser Projekt in diesem hochkompetitiven Wettbewerb bewilligt wurde. Denn wir können damit eine wichtige und zukunftsweisende Fragestellung angehen“, sagt Karl Petri. „Immunzelltherapien haben großes Potenzial, und das nicht nur in der Krebsmedizin. Was bislang fehlt, ist eine wirklich effiziente und sichere Technologie, um solche Therapien direkt im Körper herzustellen. Genau diese Lücke wollen wir mit der Verbindung verschiedener Technologien schließen.“

Damit die T-Zellen im Körper CARs herstellen können, wird ein Vektor benötigt. Dieser kann viralen Ursprungs sein oder in Form von Nanopartikeln vorliegen. Bei der klassischen CAR-T-Zellherstellung im Labor kommen meist virale Vektoren zum Einsatz. Sie schleusen DNA mit dem Gen für den CAR in die zuvor entnommenen T-Zellen ein. Die DNA wird dauerhaft in das Erbgut der T-Zellen eingebaut, sodass diese langfristig CAR-Proteine produzieren können. Allerdings lässt sich nicht vollständig kontrollieren, in welchen Abschnitten des Genoms virale Vektoren integrieren. Bei der In vivo-CAR-T-Zelltherapie kann sich das Risiko potenziell erhöhen: Die viralen Vektoren werden auf den gesamten Organismus appliziert und könnten dadurch nicht nur T-Zellen, sondern unter Umständen auch andere Körperzellen erreichen und gentechnisch verändern. 

Eine alternative Transportmethode sind Lipid-Nanopartikel. Mithilfe dieser winzigen Lipidpartikel kann die mRNA, also die Bauanleitung für CARs, sicher in die T-Zellen eingeschleust werden. Der Nachteil ist jedoch, dass diese Bauanleitung sehr kurzlebig ist. Das bedeutet, dass die T-Zellen nur für wenige Tage das CAR-Protein auf ihrer Oberfläche exprimieren. Dann wird das RNA-Molekül schon wieder abgebaut und der genetische Informationsfluss für die CAR-Produktion versiegt. 

Das Beste aus zwei Ansätzen verbinden

„Wir wollen nun das Beste aus beiden Welten vereinen: die dauerhafte CAR-Expression und eine sichere Plattform mit einer zielgerichteten Integration der Bauanleitung“, sagt Karl Petri. „Dafür entwickeln wir eine Lipid-Nanopartikel-basierte In-vivo-CAR-T-Zelltherapie mittels neuartiger Genomeditierungswerkzeuge. Dadurch wird die genetische Information für den CAR in eine sogenannte Safe-Harbor-Region der T-Zelle gebracht und in diesem sicheren Hafen gehalten.“ 

Dass Lipid-Nanopartikel grundsätzlich dazu geeignet sind, T-Zellen in vivo zu transfizieren, also genetisches Material gezielt in die Zelle einzuschleusen, ist bereits bekannt. Dass die neuen Genomeditierungswerkzeuge in T-Zellen funktionieren, konnte Karl Petri auch schon zeigen. „Unsere präliminären Daten sind sehr vielversprechend. Die Herausforderung besteht nun darin, die Komponenten zusammenzufügen und die Genwerkzeuge so zu optimieren, dass die CAR-Bauanleitung möglichst effizient, dauerhaft und sicher in die T-Zellen gelangt.

Sicherheit wird bei jedem Schritt überprüft

Die Sicherheit ist ein wichtiger Bestandteil des Projekts. Das Team will jeden einzelnen Schritt genau untersuchen und prüfen, ob die Behandlung ungefährlich und verträglich ist. Dafür setzen die Forschenden unter anderem selbst entwickelte Analyseverfahren ein. „Wir untersuchen beispielsweise, wo sich die Nanopartikel im Körper verteilen, und überprüfen genau, an welchen Stellen die genetische Information in das Erbgut der Zellen eingebaut wird“, erläutert Petri. 

In fünf Jahren zur Vorbereitung einer klinischen Studie

In den kommenden fünf Jahren will er mit seinem Team die notwendigen grundlagenwissenschaftlichen und sicherheitsrelevanten Daten aus Untersuchungen in Zellkulturen und Mäusen zusammentragen. Sie sollen die Grundlage für ein sogenanntes Pre-IND-Meeting (Pre-IND steht für Pre-Investigational New Drug) bilden, dass die Grundlage für eine zukünftige klinische Translation sein soll.

Starke Partner am Forschungsstandort Würzburg

Das Projekt ist beispielhaft für den Standort Würzburg und seine Synergien. Mit Prof. Hermann Einsele, dem Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II, und Prof. Michael Hudecek, dem Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie, sind zwei renommierte CAR-T-Zellexperten vor Ort. Prof. Jörg Vogel, der geschäftsführende Direktor des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI), ist ein ausgewiesener Spezialist für Ribonukleinsäuren (RNA). Hinzu kommen Strukturen wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) WERA und das Bayerische Zentrum für Krebsforschung (BZKF), die die klinische Translation ermöglichen. „Geht unser Plan auf, hätten wir eine sehr starke Plattform für die In-vivo-Generation und -Modifikation von Zelltherapien“, resümiert Karl Petri. 

Mit dem neuen Projekt wächst auch seine Arbeitsgruppe: Petri möchte zum Start Anfang 2027 zwei weitere Doktorandinnen und/oder Doktoranden sowie eine-/n Postdoc aufnehmen. Damit würde das derzeit aus sechs Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftlern sowie einem Mediziner bestehende Team auf insgesamt neun anwachsen.

Ein Teil der Arbeitsgruppe wird bereits durch eine Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Emmy-Noether-Programm unterstützt. Das Team entwickelt dort neuartige CRISPR-2.0-Werkzeuge, um zielgerichtete CAR-T-Zellprodukte zur Krebsbehandlung herzustellen und weiter zu verbessern (siehe Meldung vom 2.8.2024 „Grenzen der Immuntherapie überwinden“ und #WomenInScience-Porträt von Christina Borgel, Doktorandin inm Petri-Lab).

Über Karl Petri
Dr. med. Karl Petri wurde in Frankfurt am Main geboren und wuchs in Karben (Hessen) auf. Er studierte Humanmedizin in Heidelberg und forschte anschließend sechs Jahre lang in den USA, am Massachusetts General Hospital und an der Harvard Medical School in Boston. Seit Sommer 2023 ist er am Universitätsklinikum Würzburg tätig: in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II leitet er am Institut für Zelluläre Immuntherapie eine Emmy-Noether-Forschungsgruppe (Petri-Lab). Karl Petri ist verheiratet und Vater eines Sohnes. 

Würzburg. Die CAR-T-Zelltherapie hat die Behandlung von Blutkrebs und weiteren Erkrankungen revolutioniert: Körpereigene T-Zellen werden im Labor so verändert, dass sie Krebszellen gezielt erkennen und bekämpfen können. Begleitmedikamente können die Therapiewirkung jedoch verändern oder das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. In dem von der Vogel Stiftung mit 70.000 Euro geförderten Projekt wird Dr. Lukas Scheller diese Zusammenhänge analysieren.

Viele Patientinnen und Patienten nehmen neben der CAR-T-Zelltherapie weiterhin ihre gewohnten Medikamente ein, die ihnen ihr Hausarzt verschrieben hat. Lukas Scheller geht der Frage nach, ob diese Medikamente die Wirkung und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie beeinflussen. „Wir freuen uns sehr über die Förderung der Vogel Stiftung. Sie ermöglicht es uns, den Einfluss bestimmter Medikamente auf den Therapierfolg zu verstehen und anschließend neue Lösungen entwickeln. Dazu gehört zum Beispiel, die Medikamente der Patientinnen und Patienten vor Beginn der Therapie anzupassen oder bestimmte Begleitmedikationen zu entwickeln,“ erklärt der Wissenschaftler.

Doch nicht nur der Therapieerfolg ist entscheidend, auch die Sicherheit der Patientinnen und Patienten steht im Fokus. So widmet sich Lukas Scheller der Frage, ob sich mögliche Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie bereits vor der Behandlung erkennen lassen. Dazu analysiert er Blutproben auf bestimmte körpereigene Stoffe, sogenannte Biomarker, die Hinweise auf ein erhöhtes Risiko geben können. Gleichzeitig erforscht er, wie Immunzellen und Blutgefäßzellen miteinander kommunizieren und welchen Einfluss diese Prozesse auf die Therapie mit CAR-T-Zellen haben.

Etablierte CAR-T-Zelltherapie soll noch wirksamer und sicherer werden

Das neue Projekt wird in den Laboren am von Prof. Michael Hudecek geleiteten Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführt. „Durch die Kombination aller Ergebnisse könnten wir die Ursachen von Wirkungen und Nebenwirkungen noch besser verstehen, sie frühzeitig erkennen und steuern, um die CAR-T-Zelltherapie noch wirksamer und sicherer zu machen,“ fasst der CAR-T-Zell-Experte zusammen. 

Dr. Gunther Schunk, Vorstandsvorsitzender der Vogel Stiftung betont bei der Scheckübergabe am Universitätsklinikum: „Die CAR-T-Zelltherapie zählt zu den vielversprechendsten Innovationen der modernen Krebsmedizin. Wir freuen uns, mit unserer Förderung dazu beizutragen, dass diese wirkungsvollen Forschungsansätze ausgeweitet, wissenschaftlich validiert und langfristig zum Nutzen der Patientinnen und Patienten weiterentwickelt werden können.“

Über den Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie

Der Mediziner Dr. Lukas Scheller forscht am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie von Prof. Dr. Michael Hudecek an der von Prof. Dr. Hermann Einsele geleiteten Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg. Der Lehrstuhl arbeitet eng mit dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) WERA zusammen, um neue CAR-T-Zelltherapien möglichst schnell in die klinische Anwendung zu überführen.

Text: Christina Bornschein / UKW