Würzburg. Die Entwicklung innovativer Immuntherapien ist eines der Ziele des NCT WERA, das seit 2023 Standort des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) ist – eine langfristig angelegte Kooperation zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), exzellenten Partnern in der Universitätsmedizin und weiteren herausragenden Forschungspartnern an verschiedenen Standorten in Deutschland.

Jetzt hat das NCT WERA einen wichtigen Meilenstein erreicht. Am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) die Studie LION-1 gestartet. In dieser Phase I-NCT-Brückenstudie wird die Sicherheit und Verträglichkeit von autologen ROR1-CAR-T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit ROR1-positiven Tumoren untersucht.

ROR1 als Angriffspunkt bei hämatologischen und soliden Tumoren

ROR1 ist ein Oberflächenmolekül, das sowohl auf Krebszellen hämatologischer Erkrankungen als auch auf soliden Tumoren vorkommt. Damit die Immunzellen die Krebszellen besser erkennen und zerstören können, werden bei der CAR-T-Zelltherapie den Patientinnen und Patienten T-Zellen entnommen, im Labor mit einem spezifischen Sensor, dem so genannten chimären Antigenrezeptor (CAR), ausgestattet und zurücktransfundiert. Bei Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphknotenkrebs hat sich das Zielmolekül CD19 als wirksamer Angriffspunkt etabliert, während der Marker BCMA auf den bösartigen Knochenmarkszellen des Multiplen Myeloms zu finden ist. Das Protein ROR1 hingegen gehört zu den Cross-Entity-Targets. Das bedeutet, dass man mit einem Zellprodukt mehrere Tumore adressieren kann. Deshalb gibt es in der LION-1-Studie auch zwei Kohorten. Die neuartigen ROR1-CAR-T-Zellen werden in einer Kohorte mit Patientinnen und Patienten mit Mantelzelllymphom und chronischer lymphatischer Leukämie sowie in einer Kohorte mit Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), triple-negativem Mammakarzinom (Brustkrebs) und adrenokortikalem Karzinom (Nebennierenrindenkrebs) untersucht.

Studienleiter der LION-1-Studie ist Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II am UKW und Sprecher des NCT WERA. Projektleiter ist Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie am UKW, und als federführende Prüfärztin fungiert Prof. Dr. Sophia Danhof, die am neu geschaffenen NCT Clinical Trial Center die zellulären Immuntherapien verantwortet.

In Würzburg liefen auch die Vorarbeiten. Michael Hudecek und seinem Forschungsteam gelang es, einen ROR1-spezifischen CAR zu konstruieren und dessen antitumorale Wirksamkeit bei hämatologischen Erkrankungen in vitro und in vivo nachzuweisen. Den effektiven Einsatz von ROR1-CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren veranschaulichte die Würzburger Forschungsgruppe unter anderem in einem fortschrittlichen mikrophysiologischen 3D Tumor-on-Chip Modell.

Die ROR1-CAR-T-Zellen werden mit einem modernen Verfahren hergestellt, das ohne virale Genfähren auskommt, die für die Herstellung anderer CAR-T-Zell-Produkte noch notwendig sind. Diese virusfreien ROR1-CAR-T-Zellen gehen nun erstmals in die klinische Prüfung. Das heißt: ROR1 wird zum ersten Mal an einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten getestet.

Rekrutierung im NCT Clinical Trial Center am UKW gestartet

Nach der Projektinitiierung inklusive Schulung des Studienteams in Würzburg delegierte Hermann Einsele als so genannter Principal Investigator (PI) am 8. April mit seiner abschließenden Unterschrift die Durchführung der Studie an das Studienteam des an die Early Clinical Trial Unit (ECTU) angegliederten NCT Clinical Trial Centers. Mit dem ersten Patientengespräch in der Endokrinologie ging es tags darauf direkt an die Rekrutierung. Ein Patient mit einem Nebennierenkarzinom kommt für die weltweit erste Anwendung von ROR1-CAR-T-Zellen in Frage. Nach den ersten so genannten Sentinel-Teilnehmern für die Dosis-Eskalation werden in den nächsten Schritten die NCT-Standorte Berlin und Köln im Rahmen von LION-1 rekrutieren. Die Standorte Erlangen, Regensburg und Augsburg weisen ihre Patientinnen und Patienten innerhalb der WERA-Allianz Würzburg zu.

Meilenstein für das NCT, für WERA und für Würzburg

„Mit unserer Studie wollen wir auch die Patientinnen und Patienten im ländlichen Raum erreichen“, sagt Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Sprecher des NCT WERA. Neben der Translation von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung in klinische Studien ist die Versorgung in ländlichen Regionen ein weiterer wichtiger Forschungsschwerpunkt des NCT WERA. „Die ROR1-CAR-T-Zelltherapie hat das Potenzial eine neue erfolgsversprechende Therapie für Patientinnen und Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen zu werden.“ Sophia Danhof fügt hinzu: „Das Interesse seitens unserer Patientinnen und Patienten ist enorm.“

„Der Start unserer LION-1-Studie ist ein Meilenstein für das NCT, für WERA und vor allem für Würzburg“, freut sich Michael Hudecek. Der Mediziner und Wissenschaftler ist Mitgründer des UKW Biotech Spin-offs T-CURX, das die Technologie zur Herstellung nicht-viraler CAR-T kontinuierlich weiterentwickelt und im Falle positiver Daten aus der klinischen Studie als Partner für die weitere klinische Entwicklung bis hin zur späteren Zulassung bereitsteht.

Virusfreier Gentransfer erhöht Sicherheit und Skalierbarkeit und erleichtert Zugang

Die Entwicklung der virusfreien Genfähren zur Produktion der ROR1-CAR-T-Zellen wurde von der ForTra gGmbH für Forschungstransfer der Else Kröner-Fresenius-Stiftung gefördert. Hergestellt werden die ROR1-CAR-T-Zellen unter GMP-Bedingungen am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Leipzig.

Durch den virusfreien Gentransfer bei der Herstellung der ROR1-CAR-T-Zellen wird die Sicherheit und Skalierbarkeit der CAR-T-Zell-Produkte im Vergleich zu herkömmlichen viralen Vektoren deutlich erhöht, was den Zugang zu dieser innovativen Therapieoption erleichtert. Und das entspricht einem wichtigen Ziel des NCT: Innovationen in der Krebsforschung in Deutschland zielgerichtet und schnell in Studien überführen, um Krebs nach neuestem Stand der Forschung erfolgreich zu diagnostizieren und bei hoher Lebensqualität zu behandeln.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Das NCT ist eine langfristig angelegte Kooperation zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), exzellenten Partnern in der Universitätsmedizin und weiteren herausragenden Forschungspartnern an verschiedenen Standorten in Deutschland: Berlin, Dresden, Heidelberg, SüdWest (Tübingen-Stuttgart/Ulm), WERA (Würzburg mit den Partnern Erlangen, Regensburg und Augsburg) und West (Essen/Köln). Der NCT Ausbau im Jahr 2023 von den ursprünglich zwei Standorten Heidelberg und Dresden auf sechs Standorte wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen der Nationalen Dekade gegen Krebs angetrieben und durch die Bundesländer Baden-Württemberg, Bayern, Berlin, Nordrhein-Westfalen und Sachsen unterstützt. Ziel des NCT ist, Innovationen in der Krebsforschung in Deutschland zielgerichtet und schnell in Studien zu überführen, um Krebs nach neuestem Stand der Forschung erfolgreich zu diagnostizieren und unter Beibehaltung einer hohen Lebensqualität zu behandeln. Patientinnen und Patienten sind dabei Forschungspartner auf Augenhöhe.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation

Würzburg. Schwer behandelbare Krebserkrankungen zeichnen sich unter anderem durch ein spezielles Tumormikromilieu aus. Verschiedene physikalische und immunologischen Barrieren umgeben den Tumor und schirmen ihn ab, was die Wirksamkeit von Immuntherapien beeinflusst. Insbesondere Therapien mit genmodifizierten Immunzellen wie CAR-T-Zellen, die einen chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) tragen, um die Tumorzellen zu attackieren, verlieren in dieser feindlichen Umgebung an Effektivität.

Die Identifizierung der Schlüsselfaktoren, welche diese feindliche Umgebung ausmachen, hat sich das SmartCAR-T-Konsortium unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Hudecek vom Universitätsklinikum Würzburg im neuen EU-Projekt TRANSCAN-3 zur Aufgabe gemacht. Im Fokus seiner Forschung stehen beispielhaft die Mikromilieus von zwei schwer behandelbaren Tumorentitäten, so genannten Hard-To-Treat Cancers: das Multiple Myelom für hämatologische Krebserkrankungen, also jene, die das blutbildende System betreffen, sowie das kleinzellige Lungenkarzinom für den soliden Tumor. Zu den wichtigsten Komponenten der Tumormikroumgebung, welche die Funktion der CAR-T-Zellen beeinträchtigen, gehören stromale Fibroblasten und regulatorische Immunzellen. Die Zusammensetzung soll nun genauer definiert werden.

CAR-T-Zellen gegen hemmende Einflüsse der Tumormikroumgebung wappnen

Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen will das internationale Team SmartCAR-T-Zellen entwickeln, welche die Tumormikroumgebung beim Multiplen Myelom und beim kleinzelligen Lungenkarzinom zerstören oder modifizieren können. Durch fortschrittliche Gentechnik sollen die CAR-T-Zellen gegen die negativen Einflüsse gewappnet werden, sodass sie sich ihren Weg zum Tumor bahnen und diesen effektiv und dauerhaft bekämpfen können. Die vielversprechendsten Veränderungen sollen gleichsam als Grundlage für den Einsatz in weiteren Tumorentitäten dienen. Ziel ist schlussendlich die Schaffung einer Plattform für SmartCAR-T-Zellen, die schnell an andere schwer behandelbare Tumorarten angepasst werden kann. Die modifizierten CAR-T-Zellen könnten somit als Einzeltherapie eingesetzt werden, ohne dass eine teure Kombinationstherapie erforderlich ist. Dies ermögliche eine ökonomische Herstellung und einen breiten Zugang für Patientinnen und Patienten mit Nachhaltigkeit für das Gesundheitssystem.

1,3 Millionen Euro im Rahmen des ERA-NET on Translational Cancer Research (TRANSCAN)

Das Projekt wird von der EU mit 1,3 Millionen Euro im Rahmen des „ERA-NET on Translational Cancer Research", kurz TRANSCAN, gefördert. In TRANSCAN-3 bündeln inzwischen 31 Förderinstitutionen aus 20 europäischen und assoziierten Staaten ihre translationale Krebsforschung. Der Wettbewerb ist entsprechend groß und hart umkämpft. Denn das Funding erfolgt durch die nationalen Institutionen. Jedes Land muss seine Kapazitäten verteilen und sein „Go“ für Projektbeteiligungen geben. Das Konsortium konnte also nur als Ganzes bestehen. Und es bestand. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat den Universitätsklinken in Würzburg und Freiburg grünes Licht gegeben, weitere Zusagen kamen von Frankreich, Belgien, Canada und der Türkei. Die EU erteilte jetzt die offizielle Förderzusage.

Internationale Vernetzung sorgt für starke Synergien

Die Idee für das Projekt kam aus der Universitätsmedizin Würzburg, wo die CAR-T-Zell-Technologie stark verankert ist und durch Prof. Hermann Einsele, Michael Hudecek und ihren Arbeitsgruppen in der Medizinischen Klinik II und am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie stetig weiterentwickelt wird. Hier kommen Gen-Transfer, Genom-Editierung, präklinische Testung bis hin zur GMP-Produktion zum Einsatz, um die Therapien bis in die klinische Versorgung zu bringen. Ein weiterer wichtiger und gewinnbringender Aspekt ist das Netzwerk. „Mit unserem EU-Konsortium T2Evolve, das wir als Koordinatoren mitbetreuen, haben wir ein großes Netzwerk mit exzellenten Innovatoren auf dem Gebiet der Immuntherapie, deren Expertise im SmartCAR-T-Projekt unverzichtbar ist“, betont Michael Hudecek.

So arbeitet der Mediziner mit seinem Team schon lang sehr eng und gut mit Dr. Emmanuel Donnadieu vom INSERM Institut Cochin in Paris zusammen, dessen Spezialgebiet die Tumorumgebung und Immunzellmigration ist. Gemeinsam mit Robert Zeiser von der Universitätsklinik Freiburg haben sie zudem CAR-T-Zellen und Rezeptoren gegen das sehr schwer zu behandelnde kleinzellige Lungenkarzinom generiert. In Zusammenarbeit mit Prof. Cem Mirili vom Private Ortadogu Hospital im türkischen Adana, hat die Uniklinik Freiburg wiederum entdeckt, dass es hier verschiedene Immunzellen gibt, die einen hemmenden Charakter haben. Prof. Jo Caers vom CHU de Liège in Belgien hingegen ist spezialisiert auf die Signalwege und Immuntherapien beim Multiplen Myelom. Und Prof. Paola Neri von der University of Calgary gilt als Koryphäe auf dem Gebiet der transkriptionellen Analyse und stellt für das Projekt eine große Biobank an Proben vom Multiplen Myelom zur Verfügung

„Wir konnten ein außerordentlich komplementäres Team zusammenstellen und freuen uns sehr auf diese synergistische Kombination, die sich ergeben wird“ resümiert Michael Hudecek.

Auch Maik Luu, Nachwuchs-PI am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, ist begeistert über die wohlwollende Bewertung des Proposals: „Für mich als Nachwuchswissenschaftler, der das Proposal unter den wachsamen Augen von Michael Hudecek geschrieben hat, und das sich nun, umringt von anderen kompetitiven Gruppen, die genauso starke Ideen hatten, durchsetzen konnte, ist das eine tolle Bestätigung dessen, was wir hier tun und ich freue mich, Teil des Projekts zu sein.“

Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Sprecher des jüngst vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ernannten Standorts NCT WERA ergänzt: „Im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen NCT ist die Behandlung von schwer zu behandelnden oder therapierefraktären Tumorerkrankungen und vor allen die Eröffnung neuer Behandlungsmöglichkeiten eine ganz wichtige Aufgabe. Dieser Themenkomplex wird auch in dem neuen TRANSCAN-3 Projekt adressiert, in dem es unter Einbindung von mehreren exzellenten internationalen Partnern darum geht, bei zwei schwer zu behandelnden Tumorerkrankungen, nämlich dem Lungenkrebs und dem Multiplen Myelom, durch eine bessere Charakterisierung des den Tumor-umgebenden Gewebes und durch Optimierung der Immuntherapie neuartige und vor allem erfolgreiche Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.“

Förderung des Projekts SmartCAR-T

• TRANSCAN-3, ERA-NET: Sustained collaboration of national and regional programmes in cancer research
• Joint Translation Call for Proposals 2021 (JTC 2021) co-funded by the European Comission/ DG Research and Innovation: “Next generation cancer immunotherapy: Targeting the tumour microenvironment”
• Drittmittelförderung von 1,339 Mio €
• https://transcan.eu/output-results/funded-projects/smartcar-t.kl

Würzburg/Rotterdam/Wien. Gleich drei Wissenschaftler der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) wurden in diesem Herbst mit namhaften Forschungspreisen aus dem Themenkreis Onkologie und Hämatologie ausgezeichnet. Erasmus-Hämatologie-Preis für Hermann EinseleSo erhielt Prof. Dr. Hermann Einsele, der Direktor der Klinik, am 5. Oktober den international hoch anerkannten Erasmus-Hämatologie-Preis 2022. Mit dem Award ehrt das Erasmus University Medical Center im niederländischen Rotterdam alle zwei Jahre eine herausragende Forschungspersönlichkeit, die einen entscheidenden Beitrag zur Pathogenese oder Therapie in einem Bereich der Hämatologie geleistet hat. Laut der Begründung der Preisvergabe gilt Prof. Einsele als weltweit führender Experte auf dem Gebiet der Immuntherapie für hämatologische Malignome. Er sei vor allem für seine Leistungen in der translationalen Forschung und in klinischen Studien auf dem Gebiet des Multiplen Myeloms bekannt, wobei sein Schwerpunkt auf der CAR-T-Zell-Therapie, den bispezifischen Antikörpern, der Immuntherapie und der Stammzelltransplantation liege. Einsele ist der erste Europäer, der mit diesem Preis ausgezeichnet wurde.Artur-Pappenheim-Preis für Leo RascheAm 8. Oktober 2022 verlieh ferner die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) auf ihrer Jahrestagung in Wien/Österreich ihre zwei Forschungspreise. Diese gingen beide an Wissenschaftler der „Med II“ des UKW. So wurde Privatdozent Dr. Leo Rasche mit dem mit 7.500 Euro dotierten Artur-Pappenheim-Preis geehrt. Der Mediziner konnte aufzeigen, dass hinter dem Rückfall von Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom nach zunächst erfolgreicher CAR-T-Zell-Therapie ein bislang unbekannter Selektions- und damit Resistenzmechanismus stecken kann. Demnach ist die Behandlung zwar in der Lage, Krebszellen mit der Oberflächen-Zielstruktur BCMA erfolgreich aufzuspüren und zu eliminieren. Die verbleibenden Myelom-Zellen ohne BCMA erhalten dadurch allerdings einen so hohen Überlebensvorteil, dass sie sich in der Folge sprunghaft ausbreiten können. 

Vincenz-Czerny-Preis für Maik Luu

Als zweiter DGHO-Forschungspreis ging der ebenfalls mit 7.500 Euro dotierte Vincenz-Czerny-Preis an Dr. Maik Luu. Dem Postdoktoranden gelang erstmals der experimentelle Nachweis, dass Stoffwechselprodukte von Darmbakterien die Aktivität der Immunzellen steigern und somit die Effizienz von Krebstherapien positiv beeinflussen können. Zu diesem Themenkreis wurde Dr. Luu bereits Anfang September dieses Jahres auf der gemeinsamen Tagung der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI) und der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) mit dem Jochen R. Kalden Young Immunologist Prize ausgezeichnet.

Der Forschungsschwerpunkt von Michael Hudecek ist die zellbasierte Immuntherapie von Tumoren, insbesondere mit sogenannten CAR-T-Zellen. Mit seinem Team am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) entwickelt Hudecek neuartige personalisierte immunbasierte Krebstherapien. Zellen des eigenen Immunsystems des Patienten werden umprogrammiert, um sie dann gezielt zur Zerstörung von Krebszellen einzusetzen. Dafür werden T-Zellen (weiße Blutkörperchen) mit einem Biosensor (chimärer Antigenrezeptor, CAR) ausgestattet, damit sie Krebszellen aufspüren und eliminieren können. Den von Hudecek entwickelten Verfahren wird enormes Potenzial für die zelluläre Immuntherapie und die klinische Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen bestätigt. Die Innovationen spiegeln sich in der großen Zahl hochrangiger Publikationen wieder: mehr als 70 Original- und Übersichtsarbeiten, davon mehr als 20 als Erst- oder Letztautor, alle erschienen in den renommiertesten Fachjournalen. Die grundlegend neuen Erkenntnisse des Preisträgers werden zudem durch 12 eingereichte oder bereits erteilte Patente unterstrichen. Ermöglicht wird diese hochinnovative Forschung durch umfangreiche, hoch kompetitiv eingeworbene Drittmittel, unter anderem durch große Konsortien, die u.a. von der EU, dem BMBF, der DFG und der Deutschen Krebshilfe gefördert werden. Michael Hudecek hat in Leipzig Humanmedizin studiert, gefolgt von einem fünfjährigen Post-Doc-Aufenthalt am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle (Washington, USA). Seit 2012 forscht er an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg und der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Im Anschluss an die Leitung einer Max-Eder-Forschungsgruppe der Deutschen Krebshilfe wurde er dort 2020 zum W2-Professor und im April 2022 zum W3-Professor für zelluläre Immuntherapie berufen. Für seine Forschung erhielt Hudecek bereits eine Reihe hochrangiger Preise, darunter der Artur-Pappenheim-Preis der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO).

Hintergrund: Schelling-Preis und Preisverleihung

Der mit 25.000 Euro dotierte Preis wird alle zwei Jahre für herausragende wissenschaftliche Leistungen verliehen. Er ist benannt nach dem Philosophen und Akademiepräsidenten Friedrich Wilhelm Joseph von Schelling (1775–1854). 2016 wurde Kommunikationswissenschaftler Christoph Neuberger und 2018 die Informatikerin Anja Feldmann ausgezeichnet. 2020 war das Rahmenthema „Multikulturalität in historischer Perspektive“. Die BAdW verlieh ihre Forschungspreise bei der feierlichen Jahressitzung am 3. Dezember im Herkulessaal der Münchner Residenz. 

“Leveraging dasatinib as an ON/OFF switch for SLAMF7 CAR T cells to prevent fratricide and exhaustion and augment anti-myeloma potency”. So lautet der Antrag, mit dem sich Dr. Sabrina Prommersberger vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) bei der Stammzellenspenderdatei DKMS um den John Hansen Research Grant beworben hat. Mit Erfolg. Das Medical Council der DKMS Stiftung Leben Spenden hat dem Projekt viel Potential eingeräumt, dem Förderziel des Forschungspreises zu entsprechen und den Kampf gegen Blutkrebs nachhaltig und wirksam voranzubringen. Sabrina Prommersberger erhält für die nächsten drei Jahre ein Preisgeld von insgesamt 240.000 Euro. Ihr Projekt ist gesichert. Sie wird den Einsatz des Medikaments Dasatinib als EIN/AUS-Schalter für SLAMF7-CAR-T-Zellen nutzen, um zu verhindern, dass die T-Zellen, die eigentlich darauf trainiert sind Krebszellen zu erkennen, frühzeitig ermüden und ihre Arbeit einstellen, bevor sie alle Krebszellen abgeräumt haben.   

Immunzellen werden im Labor für Kampf gegen Krebszellen gerüstet

Die 36-jährige Biologin arbeitet seit sechs Jahren in der AG Hudecek der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW. Klinikdirektor Professor Dr. Hermann Einsele gilt als Pionier in der zellulären Immuntherapie. Vor zehn Jahren holte er Professor Dr. Michael Hudecek an Bord, der sich auf dem Gebiet der CAR-T-Zell-Forschung weltweit einen Namen gemacht hat. „Die CAR-T-Zelltherapie ist eine der vielversprechendsten immuntherapeutischen Ansätze für die Behandlung von Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, in der Fachsprache hämatologischen Malignome genannt“, berichtet Sabrina Prommersberger.  „Wir entnehmen aus dem Blut der Patientinnen und Patienten T-Zellen. Das sind weiße Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen. Damit sie auch Krebszellen erkennen und bekämpfen können, verändern wir sie gentechnologisch. Das heißt, wir statten sie im Labor mit künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptoren aus, sogenannte Chimäre Antigen Rezeptoren, kurz CAR.“ Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen den Patienten über eine Infusion wieder zugeführt. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. Das bekannteste Beispiel sind CD19-CAR-T-Zellen, die zur Behandlung von B-Zell-Leukämie und Lymphomen eingesetzt werden.

SLAMF7-CAR-T-Zellen zur Behandlung des Multiplen Myeloms

Die AG Hudecek untersucht mit inzwischen 30 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern verschiedene CAR-T-Zellen, darunter auch solche, die den Oberflächenmarker SLAMF7 erkennen. Dieser ist auf bösartigen Knochenmarkszellen beim Multiplen Myelom zu finden. Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen im Knochenmark. Sabrina Prommersberger und ihre Kolleginnen und Kollegen haben die SLAMF7-spezfischen CAR-T-Zellen intensiv untersucht und verbessert. Sie haben geprüft, ob sie fähig sind, Myelomzellen zu bekämpfen und ob sie schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen könnten. Nach mehrjähriger präklinischer Forschung werden die SLAMF7-CAR-T-Zellen nun der klinischen CARAMBA-Studie getestet. „In der CARAMBA-Studie untersuchen wir derzeit gemeinsam mit Partnern aus sechs europäischen Ländern die Anwendung von SLAMF7-CAR-T-Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenem Multiplen Myelom, bei denen konventionelle Therapien dieser bösartigen Erkrankung der Plasmazellen im Knochenmark ausgeschöpft sind“, erläutert Michael Hudecek, der die von der Europäischen Union im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizon 2020 unterstützten Studie leitet.

Die Herausforderung: Erschöpfung der CAR-T-Zellen beim schnellen Abräumen der Krebszellen

„Mein Projekt baut auf den Erfahrungen der CARAMBA Studie und dem klinischen Einsatz von CD19-CAR-T-Zellen zur Bekämpfung von Leukämien und Lymphomen auf: Die CAR-T-Zellen sind häufig so sehr mit der Zerstörung der Krebszellen beschäftigt, dass sie sich verausgaben und nach der Verabreichung an den Patienten einen Erschöpfungszustand eintritt.“ Wie lassen sich also bessere Rahmenbedingungen für die Zellen schaffen? Der Proteinkinasehemmer Dasatinib könnte eine Lösung sein. Vorarbeiten von Dr. Katrin Mestermann aus der Arbeitsgruppe Hudecek haben gezeigt, dass das Medikament, das oft zur Behandlung einer chronischen myeloischen und akuten lymphatischen Leukämie zum Einsatz kommt, die Funktion der CAR-T-Zellen wie ein EIN/AUS-Schalter steuern kann. Den CAR-T-Zellen wird somit in regelmäßigen Abständen eine – kurze – Pause vom Abräumen der Krebszellen verschafft.

Kleine Pausen erhöhen signifikant die Gesamtwirkung von CAR-T-Zellen gegen Krebs

„Diese Pausentaste möchten und können wir dank der Förderung der DKMS nun genauer untersuchen“, sagt Sabrina Prommersberger zuversichtlich. „Zunächst einmal werden wir testen, ob die Zugabe von Dasatinib bei der Herstellung der SLAMF7-CAR-T-Zellen, ihre Qualität und Quantität beeinflusst. Anschließend werden wir in präklinischen Modellen testen, ob Dasatinib die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen erhöht. Unterm Strich stellt sich die Frage: Kann Dasatinib das Wachstum der CAR-T-Zellen verbessern und ihre Fitness erhöhen? Und: Lässt sich der Ansatz auch auf andere CAR-T-Zellarten übertragen?“

Michael Hudecek fügt hinzu: „Die Möglichkeit, CAR-T-Zellen mit einem AN/AUS Schalter zu steuern ist ein bahnbrechendes aber auch sehr praxisnahes neues Konzept, denn die Medikamente, die wir als AN/AUS Schalter einsetzen sind klinisch verfügbar, preiswert und sehr gut verträglich. Wir hoffen sehr, dass wir durch diese Untersuchungen die CAR-T-Zell-Therapie noch wirksamer, sicherer und zugänglicher machen können.“ 

#WomenInScience am UKW

Sabrina Prommersberger ist Naturwissenschaftlerin mit Leib und Seele. Warum der Fränkin der translationale Forschungsansatz am Uniklinikum so gut gefällt, und wie sich ihrer Meinung nach Frauen in der Forschung besser durchsetzen können ist hier zu lesen.

Über die DKMS

Die DKMS ist bekannt als weltweit größte Stammzellspenderdatei. Mit verschiedenen Forschungsprogrammen setzt sie sich aber auch dafür ein, den medizinischen Fortschritt in diesem Bereich voranzutreiben. Ein wichtiger Baustein ist dabei die Nachwuchsförderung: Die John Hansen Research Grants gehen jedes Jahr an bis zu vier talentierte Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler. Dotiert sind die Grants mit 240.000 Euro je Preisträger, verteilt auf einen Zeitraum von drei Jahren. Voraussetzung für die Bewerbung ist unter anderem ein Doktorgrad, dessen Erreichung höchstens acht Jahre zurückliegen darf. Das Forschungsgebiet des einzureichenden Projekts soll in den Bereichen Stammzelltransplantation und Zelltherapie liegen und zum Ziel haben, den Kampf gegen Blutkrebs nachhaltig und wirksam zu unterstützen und voranzubringen. Alle Anträge werden anhand eines standardisierten Kriterienkatalogs geprüft. Vier unabhängige Experten bewerten die Bewerbungen vor, anschließend folgt eine Gruppendiskussion über die in die engere Wahl gekommenen Bewerbungen durch Mitglieder des DKMS Medical Council.

Pressemitteilung der DKMS

Informationen zur CARAMBA-Studie unter www.caramba-cart.eu

Drei Jahre lang durfte die Medizinische Fakultät der Julius-Maximilians-Universität Würzburg jährlich eine junge Wissenschaftlerin oder einen Wissenschaftler für das Graduiertenstipendium der Novartis Stiftung für therapeutische Forschung nominieren. Nach Dr. Lisa Rauschenberger, die neurologischeBewegungsstörungen erforscht, und Dr. Florian Kleefeldt, der die Altersbedingte Gefäßverkalkung untersucht, darf sich nun Dr. Maik Luu über die mit 8.000 Euro dotierte Auszeichnung freuen.

Der Postdoc im Labor von Professor Michael Hudecek in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Würzburger Universitätsklinikums hat im vergangenen Jahr mit einer herausragenden Publikation in der Fachzeitschrift Nature Communications auf seine Arbeit aufmerksam gemacht. Mit einem Forschungsteam aus Würzburg und Marburg, wo der Humanbiologe studiert und gearbeitet hat, ist ihm erstmals der experimentelle Nachweis gelungen, dass bestimmte Stoffwechselprodukte von Darmbakterien die Aktivität der Immunzellen steigern und somit die Effizienz von Krebstherapien positiv beeinflussen. 

Fettsäuren steigern Aktivität der Immunzellen

Seit der Jahrtausendwende rücken die Billionen von Bakterien, die jeder Mensch im Darm hat, immer stärker in den Fokus der Medizinforschung. Denn sie beeinflussen nicht nur die Verdauung, das Darmmikrobiom kann auch Krankheiten verhindern. So produziert zum Beispiel das Bakterium Megasphaera massiliensis im menschlichen Verdauungstrakt die kurzkettige Fettsäure Pentanoat, wie Maik Luu herausgefunden hat. Und die ist in der Lage, die zytotoxische Aktivität von CD8-T-Zellen zu steigern. CD8-T-Zellen haben ähnlich wie CAR-T-Zellen als Teil des Immunsystems die Aufgabe, schädliche Zellen auszuschalten.

Luu konnte im Experiment zeigen, dass eine Behandlung mit der Fettsäure Pentanoat die Fähigkeit von Tumor-spezifischen T-Zellen verbessert hat, solide Tumormodelle zu bekämpfen. „Diese Erkenntnis kann helfen, verschiedene Krebstherapien noch wirksamer zu machen“, kommentiert Prof. Matthias Frosch, Dekan der Medizinischen Fakultät, Luus Nominierung.

„Ich freue mich sehr, dass wir in Würzburg so überragend begabte Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler wie Maik Luu haben, die dazu beitragen, mit der permanenten Weiterentwicklung von Immuntherapien den Kampf gegen Krebs zu verbessern. Vor allem in der Erforschung, Anwendung und Ausweitung der CAR-T-Zell-Therapie arbeitet der Würzburger Wissenschaftsstandort seit vielen Jahren in der Weltelite mit.“

Jedes Jahr erkranken rund 18 Millionen Menschen weltweit an bösartigen Tumoren. Mehr als die Hälfte der Betroffenen sterben daran.

Als Hoffnungsträger für bessere Überlebenschancen gelten neue Immuntherapien, bei denen den einzelnen Patientinnen und Patienten Abwehrzellen (T-Zellen) entnommen und so verändert werden, dass sie die Tumorzellen besser erkennen. Diese effektiveren CAR-T-Zellen werden den Erkrankten dann mittels Infusion wieder zugeführt.

Damit die CAR-T-Immuntherapie gelingt, müssen zuerst passende Antigene auf den Tumorzellen identifiziert werden. Dann gilt es, geeignete T-Zellen zu finden und sie mit hoher Präzision in effektive CAR-T-Zellen umzuwandeln. In diesem Prozess kommen bislang zwei Nachweismethoden zum Einsatz, deren Sensitivität zu wünschen übriglässt – die Immunhistochemie und die Durchflusszytometrie.

Mikroskopie-Plattform mit Super-Auflösung

Hier will das Initiativprojekt IMAGINE (Fighting Cancer with Optimal Personalized Immunotherapies) für Fortschritte sorgen.

„Wir möchten eine superauflösende Mikroskopie-Plattform entwickeln, die im klinischen Alltag einsetzbar ist“, sagt der Mikroskopie-Experte Professor Markus Sauer von der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), der den neuen Verbund koordiniert.

Die Plattform soll automatisiert und mit hohem Probendurchsatz tumorspezifische Antigene auf Tumorzellen erkennen. Außerdem soll sie die Qualität der im Labor erzeugten Antigen-Rezeptoren für die CAR-T-Zellen charakterisieren. „Damit könnten die beiden Zielmoleküle, Tumorantigene und Rezeptoren, mit bislang ungekannter Präzision identifiziert werden“, so Professor Sauer.

Gefördert vom Bundesforschungsministerium

Dem neuen Verbund aus sieben Partnern steht ein Budget von zwölf Millionen Euro zur Verfügung. Gefördert wird er vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF). Offiziell ist das Projekt am 1. Oktober 2021 mit einer Laufzeit von drei Jahren gestartet.

Neben dem JMU-Lehrstuhl von Markus Sauer ist auch ein Team um Klinikdirektor Professor Hermann Einsele, Professor Michael Hudecek und Dr. Thomas Nerreter von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg beteiligt.

CAR-T-Zellen auch für andere Krankheiten

Das Team um Einsele und Hudecek arbeitet auf dem Gebiet der CAR-T-Zellen seit vielen Jahren in der Weltelite mit – das gilt sowohl für die präklinische Entwicklung als auch für die klinische Anwendung der ersten Präparate bei Leukämie und Multiplem Myelom.

Im Verbund wollen sich die Mediziner in der ersten Phase auf Patientinnen und Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie konzentrieren. „Sie sprechen zwar sehr häufig auf die CAR-T-Zell-Therapie an, erleiden dann aber oft einen Rückfall“, erklärt Professor Einsele. Weitere Krebsarten, gegen die CAR-T-Zellen schon eingesetzt werden, sind Lymphknotenkrebs oder das Multiple Myelom. „Bei beiden ist die Ansprechrate deutlich geringer und der Verbesserungsbedarf noch größer.“

IMAGINE lege den Grundstein dafür, dass CAR-T-Zellen in naher Zukunft auch für die Behandlung häufiger Krebsformen wie Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs zum Einsatz kommen können, sagt Professor Einsele. Zusätzlich seien Immuntherapien zukünftig auch bei Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, degenerativen Erkrankungen und Herz-Gefäßkrankheiten denkbar.

„Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen ist von höchster Bedeutung, weil sie das Potenzial hat, Monate oder Jahre dauernde konventionelle Krebstherapien durch eine Einmalbehandlung mit CAR-T-Zellen zu ersetzen“, so Professor Hudecek. Dadurch würden die Ressourcen des Gesundheitssystems geschont und die Wiedereingliederung der Patientinnen und Patienten in den Beschäftigungsprozess unterstützt.

Text: Robert Emmerich

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