Würzburg. „Die Endokrinologie macht sich oft kleiner, als sie ist“, sagt Prof. Dr. Martin Fassnacht, der den Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) leitet und neuer President-elect der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) ist. Schon als Student habe er immer wieder gehört, es ginge bergab mit dem Fach, in dem die hormonproduzierenden Drüsen im Mittelpunkt stehen. Tatsächlich ist die Endokrinologie eine vergleichsweise kleine internistische Subspezialität. Und es gibt aktuell nur elf Lehrstühle für Endokrinologie und Diabetologie und sogar nur sieben eigenständige Kliniken für das Fach in Deutschland. Die Konsequenzen sind ein potentieller Nachwuchsmangel in der Zukunft und aktuell bereits Versorgungsengpässe in der Betreuung von Patientinnen und Patienten mit sehr langen Wartezeiten. 

Schlüsselgebiet mit wachsender klinischer und gesellschaftlicher Bedeutung

Dabei hat die Endokrinologie in Deutschland eine hohe wissenschaftliche Relevanz mit internationaler Strahlkraft. Und der Bedarf an hoch spezialisierten Endokrinologinnen und Endokrinologen steigt stetig. Denn hormonell bedingte Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas, Schilddrüsenerkrankungen und Osteoporose sowie altersbedingte endokrinologische Multimorbiditäten nehmen zu und erfordern komplexe Behandlungsstrategien. Gleichzeitig kommen neue Herausforderungen wie die Transgender-Medizin, Umwelthormone und ihre Effekte auf Pubertät und Fruchtbarkeit sowie individuelle Hormontherapien, zum Beispiel in den Wechseljahren, hinzu. Fortschritte in der Molekular- und Systemmedizin verlangen zudem fundiertes Spezialwissen. 

„Es hängt vom Nachwuchs ab, ob unser Fach überlebt“

Die Förderung des Nachwuchses liegt Martin Fassnacht daher besonders am Herzen. Diese möchte er auch als DGE-Präsident weiter voranbringen. Am 1. Juli 2025 beginnt seine einjährige Einarbeitungsphase als designierter Präsident, ab dem 1. Juli 2026 ist Fassnacht dann drei Jahre lang offizieller Präsident der DGE. Der Mediziner trat der Fachgesellschaft bereits 1997 als Student bei und begründete zwei Jahre später mit einer weiteren jungen Endokrinologin und einem Endokrinologen in Ausbildung die Nachwuchsinitiative YARE (Young Active Research in Endocrinology), die im Verlauf auch der Vorläufer von EYES (European Young Endocrine Scientists) wurde. Bei YARE steht „jung“ weniger für das Alter, sondern vielmehr für den Karrierebeginn in der Endokrinologie. YARE richtet sich an Studierende, Promovierende, Assistenzärztinnen und -ärzte sowie Postdocs, die neu im Fachgebiet sind. Die Initiative organisiert unter anderem eine eigene Jahrestagung, Sessions im Rahmen des DGE-Kongresses sowie die Mitgestaltung der ESE Summer School. Zudem vergibt YARE Reisestipendien und einen Dissertationspreis zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses. 

„YARE ist jetzt schon sehr aktiv, aber wir müssen die Nachwuchsarbeit noch mehr intensivieren“, meint Fassnacht. „Es ist unsere Aufgabe als Fachgesellschaft, die jungen Leute noch stärker zu fördern, ihnen klinische und wissenschaftliche Mentoren zur Seite zu stellen und sie auch zu motivieren, ihre Forschung zu präsentieren und sich in Gremienarbeit einzubringen. Es hängt vom Nachwuchs ab, ob unser Fach überlebt.“

Mehr Commitment und Berufspolitik

Auch von den etablierten Mitgliedern der DGE wünscht sich Fassnacht künftig mehr Engagement. „Wir haben zahlreiche Arbeitsgruppen, die sich über Input freuen.“ Wenn alle ein bisschen mehr Verantwortung übernehmen, können wir die DGE noch schlagkräftiger machen. Immerhin ist sie mit rund 1.660 Mitgliedern eine der größten endokrinologischen Fachgesellschaften Europas. Sie vertritt die Interessen all derer, die im Bereich Hormone und Stoffwechsel forschen, lehren oder ärztlich tätig sind. 
Und genau deshalb müsse er sich zwangsläufig mit einem weiteren Feld beschäftigen, das nicht zur Primäraufgabe der eher wissenschaftlich geprägten DGE gehöre. „Wir müssen uns um die Berufspolitik kümmern“, meint Fassnacht und gibt zu: „In der Vergangenheit haben wir zum Beispiel bei der Einführung der Vergütung über Fallpauschalen geschlafen.“ Beim sogenannten DRG-System wird in Krankenhäusern nicht nach tatsächlichem Aufwand abgerechnet, sondern nach diagnosebezogenen Fallgruppen (Diagnosis Related Groups, kurz DRG). „Der Endokrinologie, in der es wenig apparative Diagnostik gibt und die eindeutig zur ‚sprechende Medizin‘ gehört, sind aber kaum DRGs zugeordnet, es gibt fast nur die Zweiteilung schwere oder leichte Fälle“, so Fassnacht. Hier müsse die Endokrinologie viel differenzierter betrachtet werden, zumal sie aufgrund der vielen komplexen Erkrankungen, die nicht nach Schema F behandelt werden können, sehr personalintensiv ist.

Komplexität spezialisierter Fächer muss in der Krankenhausreform explizit honoriert werden

Die geplante Krankenhausreform will das DRG-System zwar teilweise entschärfen und von einer reinen Fallpauschalen-Logik hin zu mehr Vorhaltefinanzierung übergehen. Das heißt, Kliniken bekommen Geld dafür, dass sie bestimmte Leistungen und Strukturen ständig bereitstellen - und nicht nur, wenn sie viele Behandlungsfälle haben. Das Reformmodell sieht jedoch eine Einstufung in Leistungsgruppen wie Notfallmedizin, Grundversorgung, Geburtshilfe, Chirurgie etc. vor. Es besteht die Gefahr, dass Kliniken aus Kostengründen auf Fächer wie die Endokrinologie verzichten und dann größerer Landstriche keine adäquate endokrinologische Versorgung bieten können. „Die Reform könnte aber auch ein Vorteil für die Endokrinologie sein“, meint Fassnacht. „Wenn die Politik und Kliniken erkennen, dass auch vermeintlich kleine, spezialisierte Fächer ebenfalls strukturrelevante und unverzichtbare Leistungen erbringen, die gezielt abgesichert werden müssen. Und gerade bei der Versorgung der vielen Patientinnen und Patienten mit Diabetes ist dies in Zukunft essentiell. Wenn die Finanzierung nicht gesichert ist, könnte die Versorgung weiter zentralisiert oder sogar abgebaut werden.“ 
Das Gleiche gelte für die Endokrinologie im niedergelassenen Bereich. Das Diagnostizieren und Behandeln von Patientinnen und Patienten mit Hormonstörungen müsse zudem attraktiv bleiben beziehungsweise attraktiver werden. Fassnacht: „Es ist nicht sinnvoll, dass zukünftig immer mehr Menschen mit hormonellen Erkrankungen stationär behandelt werden müssen.“

Schulterschluss mit der European Society of Endocrinology

Last but not least fordert Fassnacht einen noch engeren Schulterschluss mit der Europäischen Gesellschaft für Endokrinologie (European Society of Endocrinology, ESE). „Vieles geht einfach nur im europäischen Kontext“, sagt Fassnacht, der Mitglied verschiedener Gremien nationaler und internationaler endokrinologischer Fachgesellschaften ist. Er war beispielsweise Mitglied im Clinical Committee und im Executive Committee der ESE, ist Gründungsmitglied und war zwischenzeitlich Präsident des European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) sowie Mitglied unterschiedlicher Kommittees der amerikanischen Endocrine Society. „Die DGE ist jedoch meine Heimatfachgesellschaft, und ich freue mich, wenn ich dazu beitragen kann, die Endokrinologie in Deutschland zu stärken.“

Zur Person
Martin Fassnacht wurde 1971 in Ludwigshafen am Rhein geboren. Er studierte Humanmedizin an der Universität des Saarlandes in Homburg/Saar sowie an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Bereits in seiner Doktorarbeit beschäftigte er sich mit Nebennierentumoren. Zunächst erforschte er deren Zell- und Molekularbiologie, später befasste er sich auch mit der klinischen Versorgung dieser seltenen Krebsart. Von 2003 bis 2005 war er als Postdoktorand an der Duke University in North Carolina (USA) tätig, wo er sich auf immuntherapeutische Ansätze gegen Tumoren des Hormonsystems spezialisierte. Seit 2007 beschäftigte er sich zusätzlich intensiv mit dem Schilddrüsenkarzinom. Nach mehreren Jahren klinischer und experimenteller Arbeit in der Würzburger Endokrinologie wurde er 2012 zum Professor für Endokrinologie an der LMU in München berufen. Zwei Jahre später, im Jahr 2014, kehrte er ans UKW zurück und trat die Nachfolge von Prof. Dr. Bruno Allolio an. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte liegen heute vor allem im Bereich endokriner Tumoren, Erkrankungen der Nebenniere und Hypophyse sowie Adipositas. Er leitete mehrere nationale und internationale Leitliniengremien, war Hauptprüfer mehrerer Phase-II- und -III-Studien zu Nebennierentumoren, ist Autor von mehr als 300 Publikationen und wurde mehrfach für seine wissenschaftlichen Leistungen ausgezeichnet. 

Text: KL / Wissenschaftskommunikation
 

Würzburg. Im Rahmen der klinischen Phase I-Studie LION-1 wurde der erste Patient mit dem neu entwickelten Medikament behandelt. Bis zu 46 Patientinnen und Patienten erhalten im Verlauf der Studie modifizierte Immunzellen (T-Zellen), die gezielt gegen das Protein ROR1 gerichtet sind, welches bei verschiedenen Krebsarten auf den Tumorzellen vorkommt. So ausgerüstet sollen die T-Zellen die Tumorzellen erkennen und bekämpfen.

Umgesetzt wird die Studie am neu entstandenen Clinical Trial Center des NCT WERA, das an die von Dr. Maria-Elisabeth Goebeler geleitete Early Clinical Trial Unit (ECTU) angegliedert ist. Das Studienteam ist für die aufwändige Durchführung der Studie verantwortlich und koordiniert die beteiligten Fachbereiche, aus denen die Patientinnen und Patienten zugewiesen werden. Studienleiter der LION-1-Studie ist Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II am UKW und Sprecher des NCT WERA.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) ist eine langfristig angelegte Kooperation zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), exzellenten Partnern in der Universitätsmedizin und weiteren herausragenden Forschungspartnern an verschiedenen Standorten in Deutschland.

Weltweit erste CAR-T-Zell-Studie bei Nebennierenkarzinom

Bereits im Vorfeld waren dem ersten Patienten körpereigene T-Zellen entnommen worden, die dann im Labor des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Leipzig mit dem sogenannten CAR-Rezeptor (chimärer Antigenrezeptor) ausgestattet wurden. Nun startet die Behandlung: Die umprogrammierten Immunzellen werden per Infusion zurück in den Blutkreislauf gebracht. Dort sollen die ROR1-CAR-T-Zellen die Krebszellen erkennen und zerstören. Der Patient ist an einem Nebennierenkarzinom erkrankt und die aktuellen Standardtherapien wurden bereits ausgeschöpft. „Das ist die weltweit erste CAR-T-Zell-Studie bei dieser seltenen bösartigen Entartung der Nebenniere“, beschreibt der behandelnde Endokrinologe Prof. Dr. Martin Fassnacht.

LION-1-Studie soll die Verträglichkeit der Behandlung abstecken

Prof. Dr. Sophia Danhof ist Fachärztin für Innere Medizin und Professorin für Zelluläre Immuntherapie von malignen Erkrankungen. Sie leitet die Behandlung und beschreibt die Erwartungen an die Studie: „Wir wollen wissen, wie der Körper die neue Behandlung verträgt. Welche Nebenwirkungen können auftreten, und welche Dosis ist die richtige? Gleichzeitig hoffen wir auf erste, wenn auch vorsichtige Anzeichen, dass die Therapie wirkt. Das können beispielsweise Rückgänge im Tumorwachstum, eine Verbesserung des Gesundheitszustands oder messbare Reaktionen im Immunsystem sein.“

Innerhalb der Studie werden zwei Patientengruppen untersucht – eine Gruppe mit Patientinnen und Patienten, die an Blutkrebserkrankungen wie Mantelzelllymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie leiden, und eine  Gruppe mit Patientinnen und Patienten, die an soliden Tumoren wie Eierstock-, Brust- oder Nebennierenrindenkrebs leiden. Insgesamt sind bis zu 23 Patientinnen und Patienten pro Gruppe geplant. „Um diese Anzahl zu erreichen, werden neben Würzburg weitere Standorte miteinbezogen,“ so Prof. Danhof. Das heißt: Nach den ersten so genannten Sentinel-Teilnehmern für die Dosis-Eskalation werden in den nächsten Schritten die NCT-Standorte Berlin und Köln im Rahmen von LION-1 rekrutieren. Die Standorte Erlangen, Regensburg und Augsburg weisen ihre Patientinnen und Patienten innerhalb der WERA-Allianz Würzburg zu.

ROR1 ist ein vielversprechendes Ziel auch für schwer behandelbare Tumoren

Die Etablierung einer Therapie mit ROR1-CAR-T Zellen wäre ein Meilenstein, da davon auch Krebserkrankte mit soliden Tumoren profitieren könnten. Diese sind mit einer derartigen Immuntherapie bislang kaum behandelbar.

Prof. Michael Hudecek, Sponsorvertreter der Studie, erklärt: „ROR1 ist ein vielversprechendes Ziel, weil es auf vielen Tumorzellen vorkommt, aber selten in gesunden Geweben.“ Das Forschungsteam seines Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie des Uniklinikums hat die ROR1-spezifischen CAR-T-Zellen konstruiert.

Routinierter Partner für die patientenindividuelle Herstellung

Die Herstellung der klinischen Prüfpräparate für die LION-1-Studie erfolgt am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie in Leipzig nach dem pharmazeutischen Standard der Guten Herstellungspraxis (GMP – Good Manufacturing Practice). Das Fraunhofer IZI verfügt über umfassende Erfahrungen mit der Herstellung von CAR-T-Zelltherapeutika und war bereits an der präklinischen Entwicklung der ROR-1-Therapie beteiligt.

In den modernen Reinräumen der Abteilung „GMP Zell- und Gentherapie“ werden zunächst spezifische Immunzellen des Patienten isoliert und angereichert. Anschließend wird die genetische Information für den neuartigen CAR-Rezeptor stabil in das Genom der T-Zellen integriert. Die Zellen werden dann über mehrere Tage hinweg vermehrt. Im Gegensatz zu allen bislang zugelassenen CAR-T-Zelltherapien, kommt dabei die virusfreie Sleeping-Beauty-Transposon-Technologie zum Einsatz.

Nach umfassenden Qualitätsanalysen und der pharmazeutischen Freigabe wird das Präparat zum Prüfstandort zurückgesendet, wo die Behandlung erfolgen kann. Die Herstellung der CAR-T-Zellen für den zweiten Patienten ist bereits abgeschlossen, sodass die Behandlung zeitnah erfolgen kann.

Text: Christina Bornschein / Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie

Mehr zur Studie: Mit LION-1 startet erste NCT WERA-Brückenstudie

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Das NCT ist eine langfristig angelegte Kooperation zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), exzellenten Partnern in der Universitätsmedizin und weiteren herausragenden Forschungspartnern an verschiedenen Standorten in Deutschland: Berlin, Dresden, Heidelberg, SüdWest (Tübingen-Stuttgart/Ulm), WERA (Würzburg mit den Partnern Erlangen, Regensburg und Augsburg) und West (Essen/Köln). Der NCT Ausbau im Jahr 2023 von den ursprünglich zwei Standorten Heidelberg und Dresden auf sechs Standorte wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen der Nationalen Dekade gegen Krebs angetrieben und durch die Bundesländer Baden-Württemberg, Bayern, Berlin, Nordrhein-Westfalen und Sachsen unterstützt. Ziel des NCT ist, Innovationen in der Krebsforschung in Deutschland zielgerichtet und schnell in Studien zu überführen, um Krebs nach neuestem Stand der Forschung erfolgreich zu diagnostizieren und unter Beibehaltung einer hohen Lebensqualität zu behandeln. Patientinnen und Patienten sind dabei Forschungspartner auf Augenhöhe.

Würzburg. Prof. Dr. Elion Hoxha ist neuer Leiter des Schwerpunktes Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und Inhaber des Lehrstuhls für Nephrologie an der Würzburger Universitätsmedizin. Prof. Hoxha war zuvor Oberarzt am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Mitte April begann der 42-Jährige seine Arbeit in Würzburg.

Zu den Schwerpunkten des Facharztes für Innere Medizin und Nephrologie zählt u.a. die Glomerulonephritis, eine Entzündung der kleinsten Blutgefäße der Niere. Dabei handelt es sich um eine der häufigsten Ursachen für Funktionsstörungen der Niere (Niereninsuffizienz). „Die Niere ist ein äußerst komplexes und damit faszinierendes Organ, gleichzeitig ist die Wechselwirkung mit den weiteren Organen und dem Stoffwechsel extrem vielschichtig“, so Prof. Hoxha. Ein ganz anschauliches Beispiel: So schadet ein hoher Blutdruck der Niere und eine kranke Niere kann umgekehrt hohen Blutdruck verursachen. Hoxha: „Gerade angesichts einer immer älter werdenden Bevölkerung wird dieser Aspekt immer wichtiger, denn im Alter kommen oft mehrere Erkrankungen zusammen – und daher rückt hier die Nierengesundheit auch mit zunehmender Medikation stärker in den Blickpunkt.“ Ziel sei daher eine schnelle Diagnose, um mit individuell optimierten Therapien den Prozess des Nierenversagens im Idealfall zu verhindern oder zumindest weit hinauszuzögern.

Komplexe Wechselwirkungen

Hoxha hat in Hamburg Medizin studiert, zudem ein Aufbaustudium Molekularbiologie absolviert und wurde in Hamburg promoviert. 2019 erhielt er ein Heisenberg-Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). In dem multidisziplinären Sonderforschungsbereich (SFB) 1192 „Immunvermittelte glomeruläre Erkrankungen“ war Prof. Hoxha Teilprojektleiter. 2022 erhielt er den wissenschaftlichen Ehrenpreis der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie.

Sowohl in der Patientenversorgung als auch in seiner wissenschaftlichen Arbeit wird er die Arbeit an personalisierten Therapie-Ansätzen fortsetzen: „Dafür bietet Würzburg mit seiner Universitätsmedizin und der engen Vernetzung verschiedener Fachdisziplinen optimale Voraussetzungen. Gemeinsam mit den Kolleginnen und Kollegen möchte ich weiter an der Translation neuer Diagnostik- und Therapiemethoden arbeiten“, so Prof. Hoxha.

Die Nephrologie ist ein Schwerpunktbereich innerhalb der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am UKW. Klinikdirektor Prof. Dr. Stefan Frantz: „Ich freue mich, dass wir Prof. Hoxha für das UKW gewinnen konnten. Er wird zu einer optimalen Patientenversorgung beitragen und zudem mit seinen Ansätzen in Forschung und Lehre unser Klinikprofil weiter zukunftsorientiert ausbauen.“

Würzburg. Ein Schwerpunkt der Endokrinologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) sind bösartige Tumoren der Nebenniere. Für die Diagnose, Behandlung und Erforschung des seltenen, aber äußerst aggressiven Nebennierenkarzinoms hat sich das UKW als internationales Referenzzentrum etabliert. Bei eindeutig gutartigen Tumoren der Nebenniere ging es jahrelang laut Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Würzburger Lehrstuhls für Endokrinologie und Diabetologie, vor allem darum, die wenigen Patientinnen und Patienten herauszufiltern, die massiv unter der vom Tumor verursachten Überproduktion bestimmter Hormone leiden. „Diese Krankheitsbilder wie das Cushing- oder Conn-Syndrom oder Phäochromozytome sind aber ebenfalls sehr selten. Bei der Mehrheit der Patientinnen und Patienten mit Nebennierentumoren ging es uns darum, niemanden unnötig krank zu machen", sagt Fassnacht mit Blick auf einen relevanten Anteil der Bevölkerung über 50 Jahre.

Risiken des Nebennieren-Zufallstumors mit erhöhter Kortisol-Produktion

Denn drei Prozent der über 50-Jährigen und zehn Prozent der über 80-Jährigen haben Nebennieren-Zufallstumore, auch Nebennieren-Inzidentalom genannt. Diese Tumoren werden per Definition zufällig bei einer bildgebenden Untersuchung des Bauchraums entdeckt, zum Beispiel bei Gallenbeschwerden, Verdacht auf Nierensteine oder Rückenschmerzen. Weniger als zehn Prozent dieser Nebennieren-Zufallstumore sind bösartig, weitere zehn Prozent führen zu einem starken Hormonüberschuss, die restlichen 80 Prozent wurden lange Zeit zur Gruppe der klinisch hormoninaktiven Tumoren gezählt. „Schon länger war allerdings bekannt, dass fast jeder Zweite aus dieser Gruppe eine leicht erhöhte Produktion des Hormons Kortisol aufweist. Ob dieser leichte Kortisolüberschuss krank macht, war unklar“, berichtet Martin Fassnacht. Der Endokrinologe schätzt, dass circa eine halbe Million Bundesbürgerinnen und Bundesbürger betroffen sein dürften.

Dass diese leicht erhöhte Kortisolproduktion nicht so harmlos ist, wie er einst dachte, zeigte Fassnacht bereits in einer internationalen, multizentrischen Studie, die er 2014 selbst initiierte und deren überraschende Ergebnisse er im Jahr 2022 in der Fachzeitschrift The Lancet Diabetes & Endocrinology publizierte: Bei mehr als 3.500 Betroffenen mit Nebennieren-Inzidentalom war damals eine erhöhte Kortisolausschüttung mit vermehrten Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert, vor allem bei Frauen unter 65 Jahren. „Seitdem wir das wissen, achten wir natürlich verstärkt auf unsere Patientinnen und Patienten mit gutartigen Nebennierentumoren und prüfen mit dem Dexamethason-Test, ob eine erhöhte Kortisolproduktion und damit ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes vorliegt“, sagt Fassnacht.

CHIRACIC bewertet Auswirkungen der Entfernung des Inzidentaloms auf den Bluthochdruck

Dennoch blieb unklar, ob der Tumor operativ entfernt werden soll oder nicht? Prof. Antoine Tabarin, Leiter der Endokrinologie am Universitätsklinikum Bordeaux in Frankreich, initiierte deshalb die Interventionsstudie CHIRACIC, in der die Auswirkungen der chirurgischen Entfernung des Inzidentaloms auf den Blutdruck untersucht wurde.

Insgesamt wurden 78 Patientinnen und Patienten an 17 Universitätskliniken in Frankreich, Deutschland und Italien rekrutiert, wobei das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) nach Bordeaux das zweitgrößte Studienzentrum war. Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer mussten über einen Zeitraum von bis zu knapp zwei Jahren alle vier Wochen an fünf Tagen jeweils dreimal morgens und dreimal abends ihren Blutdruck messen. Vor der Randomisierung, also der Zuteilung zu den Studiengruppen nach dem Zufallsprinzip, wurden alle Teilnehmenden mit standardisierten Medikamenten auf einen „idealen Blutdruck“ von 125 zu 80 eingestellt.
Dabei stellte sich heraus, dass zehn Prozent der Rekrutierten bei den Messungen daheim gar keinen Bluthochdruck hatten. „Die hätten wir völlig unnötig behandelt“, sagt Fassnacht. Das Blutdruckmanagement sei in der methodisch starken Studie ohnehin supergenau und absolut lehrreich gewesen. Insgesamt 52 Personen kamen letztendlich für die Studie in Frage. Die eine Hälfte erhielt eine Nebennierenresektion, die andere weiter die medikamentöse Therapie.

Überraschend eindeutige Ergebnisse im Journal Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht

Die geringe Probandenzahl sei sicherlich eine Schwäche dieser zeitaufwändigen Studie - die „schockierend“ eindeutigen Ergebnisse, die jetzt ebenfalls im Journal The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde, seien aber hoch signifikant und veränderten die Situation grundlegend, so Fassnacht, der auch zu Beginn dieser Studie skeptisch war und entsprechend vom Ergebnis überrascht wurde. „Aber das sind eben die wissenschaftlich interessantesten Studien“, schmunzelt Fassnacht.

Studie hat Sicht auf Krankheit maßgeblich verändert

Im Schnitt führte die Operation dazu, dass die Anzahl der Blutdruckmedikamente von 3 auf 0,8 reduziert werden konnte. Und selbst die Reduktion um ein Medikament sei für einige Betroffene ein Vorteil, zumal der Blutdruck mit zunehmendem Alter automatisch weiter ansteige und mehr Medikamente benötigt würden. Fassnacht, der sich mit Philippe Gosse die Letztautorenschaft teilt, resümiert: „Dass wir in der Studie bei einem relevanten Teil der operierten Patientinnen und Patienten, nämlich bei etwa der Hälfte, für perfekte Blutdruckwerte nun gar keine Medikamente mehr benötigen, gewissermaßen den Blutdruck geheilt haben, hat meine Sicht auf diese Krankheit entscheidend verändert“. Das UKW bietet inzwischen allen Menschen mit gutartigem Nebennierentumor und einer Kortisolüberproduktion zumindest die Operation als potentiell sehr gute Therapieoption an.

Publikation: 
Antoine Tabarin, Stéphanie Espiard, Timo Deutschbein, Laurence Amar, Delphine Vezzossi, Guido Di Dalmazi, Yves Reznik, Jacques Young, Rachel Desailloud, Bernard Goichot, Delphine Drui, Guillaume Assié, Hervé Lefebvre, Knut Mai, Frédéric Castinetti, Sandrine Laboureau, Massimo Terzolo, Amandine Ferriere, Aurore Georget, Eric Frison, Marie-Christine Vantyghem, Martin Fassnacht & Philippe Gosse, and the CHIRACIC Collaborators. Surgery for the treatment of arterial hypertension in patients with unilateral adrenal incidentalomas and mild autonomous cortisol secretion (CHIRACIC): a multicentre open-label superiority randomized controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Published Online May 12, 2025. doi.org/10.1016/ S2213-8587(25)00062-2

Text: KL / Wissenschaftskommunikation
 

Würzburg. „Es war eine sehr intensive Zeit, aber auch eine ganz besondere Erfahrung“, sagt Prof. Dr. Martin Fassnacht über seine Tour als „Visiting Professor“ durch das Vereinigte Königreich (UK) vom 1. bis 11. März. Die Society for Endocrinology (SfE) hatte den Leiter des Lehrstuhls für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) eingeladen, fünf endokrinologische Zentren in Großbritannien - Glasgow, Manchester, Birmingham, Oxford und London - zu besuchen und abschließend einen Plenarvortrag auf dem Kongress der British Endocrine Society (SfE BES 2025) in Harrogate zu halten. Diese Auszeichnung ist zugleich der Hauptpreis der endokrinologischen Fachgesellschaft. Der mit 8.000 Euro dotierte „Clinical Endocrinology Journal Foundation Visiting Professor Award“ wird einmal im Jahr an einen herausragenden ausländischen Endokrinologen verliehen. Eine aktive Bewerbung ist nicht möglich, eine Jury wählt aus.

Kontakte und Kollaborationen 

Neben dem Preisgeld gewann Martin Fassnacht auf seiner Reise viele Kontakte. „Ich habe sehr viele interessante Forscherinnen und Forscher, darunter auch zahlreiche Nachwuchskräfte, neu oder besser kennen gelernt und die Kontakte zu den jeweiligen Zentren ausgebaut“. berichtet Martin Fassnacht. Er ist überzeugt, dass sich aus seinem Besuch das eine oder andere gemeinsame Forschungsprojekt entwickeln wird. An jedem Standort gab es jeweils ein wissenschaftliches Symposium, bei dem Martin Fassnacht einen seiner Vorträge zu unterschiedlichen Aspekten von Nebennierentumoren hielt, den sich die Zentren jeweils auswählen durften. „Zusätzlich gab es Beiträge der lokalen Wissenschaftler und Kliniker sowie anschließend immer auch Gelegenheit zu Gruppen- und Einzelgesprächen, in denen es entweder um die Beratung von Nachwuchswissenschaftlern oder um die Diskussion von Forschungsprojekten ging“, so Fassnacht. 
Der Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie wurde Anfang 2014 zum Professor an der Universität Würzburg ernannt. Seine Forschungsschwerpunkte sind endokrine Tumoren, Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen sowie Adipositas. Er leitete mehrere nationale und internationale Leitliniengremien, war Hauptprüfer mehrerer Phase II und III Studien zu Nebennierentumoren und ist Autor von mehr als 300 Publikationen. 

Plenarvortrag zum Management des Phäochromozytoms und Paraganglioms

In seinem Plenarvortrag beim SfE BES 2025 am 10. März gab Martin Fassnacht ein Update zur Behandlung des Phäochromozytoms und des Paraganglioms. Paragangliome sind Stresshormon-produzierende Tumoren, die im Bauch-, Brust- und Kopf-Hals-Bereich auftreten können. Wenn sie in der Nebenniere entstehen, werden sie Phäochromozytome genannt. Diese Tumoren sind selten, meist gutartig und gut behandelbar. Die bösartigen Tumorvarianten sind dagegen sehr aggressiv. Die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate der Patientinnen und Patienten liegt bei 45 Prozent. Eine wirksame Standardtherapie gab es bisher nicht. Doch die FIRST-MAPP-Studie (First International Randomised Study in MAlignant Progressive Phaeochromocytoma and Paraganglioma), die vom Institut Gustave Roussy in Paris und vom UKW organisiert worden war und die im vergangenen Jahr in The Lancet veröffentlicht wurde, lieferte erstmals den Nachweis, dass der Multityrosinkinasehemmer Sunitinib eine wichtige neue Therapieoption darstellt (Pressemeldung vom 23.02.2024). Diese aber auch andere bisher unpublizierte Daten, unter anderem zu Temozolomid, präsentierte Martin Fassnacht vor dem vollen Auditorium in Harrogate. 
 

Würzburg. Beim Nebennierenkarzinom, kurz ACC für Adrenocorticales Carzinom, handelt es sich um einen seltenen, hochgradig bösartigen Tumor an einer der paarig angelegten Hormondrüsen an der Niere. Die Behandlung ist eine Herausforderung, da herkömmliche Therapien meist nicht ausreichend wirken. Auch die Diagnose ist schwierig, da der Tumor oft erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt wird, was die Therapie zusätzlich erschwert. Zudem ist die Entstehung des Karzinoms, die so genannte Pathogenese, noch nicht vollständig verstanden. Neben dem Tumor selbst beeinflusst auch die veränderte Hormonausschüttung das Krankheitsbild erheblich, was die Komplexität weiter erhöht und viel Raum für Forschung lässt. In diesem Raum ist Dr. Barbara Altieri seit ihrem Studium in Rom aktiv, um neue Therapieansätze zu finden und die Prognose und Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu verbessern. 

Spleißen als Ansatzpunkt für mögliche Therapien beim Nebennierenkarzinom

Rückenwind erhält die Medizinerin und Wissenschaftlerin, die seit 2019 das Team der Endokrinologie am Uniklinikum Würzburg verstärkt, nun vom Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF). Das BZKF fördert einen neuen Forschungsansatz im Rahmen eines Young-Scientist-Fellowship-Programms mit 100.000 Euro. In dem Projekt „RNA-Splicing und SF3B1-Hemmung zur Modulation des Zellzyklus beim Nebennierenrindenkarzinom“ konzentriert sich Barbara Altieri auf den Prozess des Spleißens beim ACC. Als Spleißen (engl. splicing) bezeichnet man einen wichtigen Schritt in der Genexpression, bei dem die Introns, also die nicht codierten Abschnitte der DNA, aus der prä-mRNA (precursor messenger mRNA) entfernt werden, sodass eine translationsfähige mRNA entsteht. Das Spleißen wird vom Spleißosom, einem Ribonukleoprotein-Komplex katalysiert. Bei vielen Krebsarten ist der Spleißvorgang gestört. Dadurch entstehen abnorme Proteine, die das Tumorwachstum fördern oder die Zellen resistent gegen Therapien machen können. 

Pladienolid B blockiert SF3B1 und bringt Tumorzellen zum Stillstand

Eine Schlüsselkomponente im Spleißing-Prozess ist der Splicing Factor 3b Subunit 1 (SF3B1). Das Molekül hilft dem Spleißosom die prä-mRNA zu erkennen und in die reife mRNA umzuwandeln. mRNA steht für Messenger-Ribonukleinsäure. Sie ist der Bauplan für alle möglichen Proteine im Körper und fungiert als Botin, um die genetischen Informationen von der DNA im Zellkern zum Ribosom zu transportieren, das wiederum den Bauplan abliest und das entsprechende Protein herstellt. SF3B1 sorgt dafür, dass die genetische Information korrekt verarbeitet wird. Mutationen in SF3B1 sowie Überexpressionen von SF3B1 können jedoch zu fehlerhaftem Spleißen führen und Krankheiten wie Krebs auslösen.
Substanzen wie Pladienolide B zielen darauf ab, SF3B1 zu hemmen, um den fehlerhaften Spleißvorgang zu unterbrechen, so dass Tumorzellen nicht mehr wachsen oder sich teilen können.

Dieser Ansatz hat sich bereits bei verschiedenen Krebsarten als vielversprechend erwiesen. Die Rolle des Spleißosoms bei Nebennierentumoren ist bisher jedoch kaum erforscht. „Wir wollen die Spleißveränderungen und die Expression von SF3B1 bei ACC untersuchen, um herauszufinden, ob SF3B1 auch bei ACC eine entscheidende Rolle spielt und ein möglicher Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien sein könnte“, sagt Barbara Altieri. Die gebürtige Italienerin wurde für ihre Forschungsarbeiten bereits mehrfach ausgezeichnet (siehe Porträt in der UKW-Serie #WomenInScience) und freut sich sehr über die Unterstützung ihres neuen vielversprechenden Forschungsprojekts durch das BZKF.

BZKF-Young Scientist Fellowships

„Im Young-Scientist-Fellowship-Programm ermutigen wir junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, neue Methoden zur Krebsdiagnostik und -therapie zu entwickeln. Das Würzburger Projekt von Barbara Altieri verfolgt einen innovativen Ansatz, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten mit seltenem Nebennierenkarzinom zu erweitern“, sagt Professor Dr. Ralf Bargou, Direktor des Comprehensive Cancer Center Mainfranken und Mitglied im Direktorium des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung.

Das BZKF fördert bereits zum dritten Mal sechs herausragende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an den sechs Universitätskliniken in Bayern. Im Rahmen der aktuellen Förderrunde wurden insgesamt 600.000 Euro bereitgestellt. Die Auszeichnung der Stipendiatinnen und Stipendiaten fand am 18. November 2024 in einer virtuellen Ehrung statt. Die sechs BZKF-Young Scientist Fellowships 2025 auf einen Blick:

• Dr. med. Johanna S. Enke, Universitätsklinikum Augsburg: INSIGHT Melanoma: Korrelation der Immunantwort und des Therapieansprechens bei Melanompatienten, die eine Immuntherapie erhalten, mittels PET/CT-Bildgebung, peripherem Immunstatus und zirkulierenden Tumorbestandteilen Link
• Dr. Dr. med. Christian Matek, Universitätsklinikum Erlangen: Integration histomorphologischer und räumlich aufgelöstermolekularer Daten mit Hilfe von histologischenBasismodellen der künstlichen Intelligenz Link
• Dr. med. Philipp Keyl, LMU München: Entwicklung erklärbarer KI-Methoden für die Unterstützung von Diagnostik und Therapie in der personalisierten Krebsmedizin Link
• Dr. med. Dipl. Biochem. univ. Florian Lüke, Universitätsklinikum Regensburg: BasiqCompass Trial MTB: Prospektive Untersuchung der Therapiefitness für Patientinnen und Patienten im Molekularen Tumorboard Link
• Dr. med. Carmen Mota Reyes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München: Biomarker-Screening für schwere neurale Invasion beim Pankreaskarzinom zur präzisen Tumorstadienbestimmung und Risikoeinschätzung bei anatomisch resektablen Patienten Link
• Dr. med. Barbara Altieri, Universitätsklinikum Würzburg: RNA-Splicing und SF3B1-Hemmung zur Modulation des Zellzyklus beim Nebennierenrindenkarzinom Link

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Würzburg. Weltweit leben mehr als 850 Millionen Menschen mit einer chronischen Nierenerkrankung. Die unaufhaltsame Krankheit ist nicht heilbar. Doch dank der Forschung und neuer medikamentöser Therapien kann das Fortschreiten der Erkrankung in vielen Fällen verzögert werden. Ein wichtiger Therapiebaustein, der noch mehr Patientinnen und Patienten noch länger vor der Dialyse und dem endgültigen Versagen von Herz und Nieren bewahren könnte, wird jetzt in der neuen klinischen Studie EASi-KIDNEY geprüft. 

Aldosteron-Synthase-Inhibitor (ASi) zur Senkung des Blutdrucks und Entlastung von Herz und Niere

Im Fokus der internationalen Phase-III-Studie steht ein Aldosteron-Synthase-Inhibitor (ASi) Vicadrostat. Der von Boehringer Ingelheim entwickelte Wirkstoff blockiert die Aktivität eines Enzyms, das für die Produktion des Hormons Aldosteron verantwortlich ist. Durch die Hemmung der Aldosteron-Synthase wird weniger Aldosteron produziert, was dazu führt, dass der Körper weniger Natrium und Wasser speichert und mehr Kalium behält. „Das kann helfen, den Blutdruck zu senken und das Herz sowie die Nieren zu entlasten“, erklärt Prof. Dr. Christoph Wanner, stellvertretender Vorsitzender des EASi-KIDNEY Trial Steering Committee. Christoph Wanner ist Senior Professor sowohl am Department für Klinische Forschung und Epidemiologie des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) als auch am Nuffield Department of Population Health (NDPH) der Clinical Trial Service Unit (CTSU) der Universität Oxford.

Empagliflozin kann Nierenkranke jahrelang vor der Dialyse bewahren und ist Teil von EASi-Kidney

Seit fast 20 Jahren führt Christoph Wanner zusammen mit der Universität Oxford große Studien wie SHARP, REVEAL und EMPA-Kidney durch. In der multizentrischen EMPA-Kidney-Studie bewies das Studienteam bereits eindrucksvoll die Wirksamkeit des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin. Die tägliche Einnahme einer Tablette Empagliflozin senkt nicht nur den Blutzucker, sondern kann bei Nierenpatientinnen und -patienten auch eine Verschlechterung der Nierenfunktion oder den Tod durch Herzerkrankungen verhindern, unabhängig davon, ob sie an Diabetes Typ 2 leiden oder nicht. 

Empagliflozin ist deshalb auch Teil der EASi-KIDNEY-Studie. Alle Studienteilnehmenden nehmen einmal täglich 10 mg Empagliflozin ein. Die Hälfte der Teilnehmenden erhält zusätzlich 10 mg des Aldosteron-Synthase-Inhibitor (ASi), die andere Hälfte ein Scheinmedikament (Plazebo). Da es sich um eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie handelt, wissen weder die Teilnehmenden noch die Behandelnden, wer Vicadrostat erhält.

11.000 Patientinnen und Patienten aus 450 Kliniken weltweit – 50 Kliniken in Deutschland – Studienzentrale ist in Würzburg

450 Kliniken in 18 Ländern sollen insgesamt 11.000 Patientinnen und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz rekrutieren. Die deutsche Studienzentrale ist am DZHI Würzburg angesiedelt und wird von Dr. Marcela Fajardo-Moser geleitet. Für die Organisation, Koordination und das Monitoring der Investigator-initiierten Studie erhält das Clinical Trial Office am DZHI rund 8 Millionen Euro aus Oxford. „Wir konnten bereits 47 Zentren in Deutschland für die Studie gewinnen, 50 Zentren sind unser Ziel“, sagt Tereza Cairns, Fachärztin für Innere Medizin und Nephrologie am UKW und verantwortlich für das Prüfzentrum in Würzburg. „Voraussetzung für die Teilnahme ist ein gültiges Good Clinical Practice Certificate des medizinischen Personals sowie eine Study Nurse und eine Stellvertretung. Insgesamt wollen wir 1.250 Patientinnen und Patienten mit etablierter chronischer Niereninsuffizienz in Deutschland rekrutieren.“ 

ASi als Ergänzung zu Empagliflozin lieferte vielversprechende Ergebnisse in Phase-II-Studie

Die Ergebnisse der Phase-II-Studie für Vicadrostat, die auf der Kidney Week 2023 der American Society of Nephrology (ASN) vorgestellt wurden, waren vielversprechend. Nach 14-wöchiger Einnahme von Vicadrostat zusätzlich zu Empagliflozin zeigte sich bereits ein signifikanter Rückgang der Albuminurie um bis zu 40 Prozent im Vergleich zum Placebo - das Vorhandensein von Albumin im Urin gilt als Marker für Nierenschäden.

Für Christoph Wanner ist der Aldosteron-Synthase-Inhibitor eine Weiterentwicklung der dritten Therapiesäule zur Stabilisierung der Nierenerkrankung. Während der Aldosteron-Rezeptor-Blocker Finerenon die Wirkung von Aldosteron verhindert, indem er das Hormon an seine Rezeptoren bindet, setzt der Aldosteron-Synthase-Inhibitor früher an, indem er die Produktion von Aldosteron verhindert und das dafür notwendige Enzym blockiert. ASi könnte diese Lücke noch etwas besser schließen.  

Verschiedene Säulen um die Nierenerkrankung eines Tages vollständig zu stoppen

Welche Säulen gibt es bereits? „Wir haben als erste Säule die RAS-Blocker wie etwa die ACE-Hemmer, die das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmen, und dabei helfen, den Blutdruck zu senken, die Herzbelastung zu reduzieren und die Nierenfunktion zu schützen. Die zweite Säule bilden die SGLT-2-Hemmer.“ Die dritte Säule bilden wie oben beschrieben der Aldosteron-Rezeptor-Blocker beziehungsweise der Aldosteron-Synthase-Inhibitor. Als vierte Säule sieht Wanner den Schlankmacher Semaglutid, auch als Abnehmspritze bekannt. Der GLP-1-Rezeptoragonist ahmt die Wirkung des körpereigenen Hormons GLP-1 nach, das eine wichtige Rolle bei der Blutzucker- und Appetitregulation spielt. Das ursprünglich als Antidiabetikum entwickelte Medikament hat neben der Gewichtsabnahme, der Verbesserung der Blutzuckerwerte und der Blutdrucksenkung auch positive Auswirkungen auf Herz und Nieren, wie Studien gezeigt haben. Derzeit ist der Wirkstoff nur für Diabetiker zugelassen, eine Zulassung für Niereninsuffizienz erwartet Wanner im kommenden Jahr. „Wir haben in kurzer Zeit vier Säulen, mit denen wir das Fortschreiten der Krankheit deutlich verzögern können“, sagt Christoph Wanner. Leider sterben immer noch zu viele Patientinnen und Patienten an Komplikationen, Komorbiditäten oder erreichen das Dialysestadium. Es brauche eine Früherkennung und weitere Säulen. Die fünfte könnte Wanner zufolge ein endokriner Rezeptor-Antagonist sein, die sechste ein löslicher Guanylatzyklase-Aktivator. „Wir arbeiten an dem Konzept, um diese Nierenerkrankung eines Tages hoffentlich komplett zum Stillstand zu bringen“, sagt Wanner. Denn es wird wohl nicht bei den 850 Millionen Betroffenen weltweit bleiben. Es wird erwartet, dass die chronische Nierenerkrankung parallel zu Begleiterkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck und Adipositas im Alter weiter zunimmt.

Internationale Studienwebseite: https://www.easikidney.org/

Kontakt zum EASi-KIDNEY-Studienteam: 
Clinical Trial Office am
Universitätsklinikum Würzburg
Am Schwarzenberg 15, Haus A15
97078 Würzburg
Telefon: 0931 201-46343
E-Mail: ClinicalTrialOffice@ukw.de

Text: Kirstin Linkamp / UKW